急性腎損傷（AKI）是一種全球性疾病，每年有超過1300萬人受到影響，成人住院患者AKI發(fā)生率是21.6%，全因死亡率為23.0%，它嚴(yán)重危害人類的健康。順鉑是一類經(jīng)典的抗腫瘤藥物，目前廣泛應(yīng)用于腫瘤患者化療，但其腎毒性可導(dǎo)致約30%患者發(fā)生AKI，這限制了它的應(yīng)用。因此，降低順鉑的腎毒性是目前一個(gè)亟待解決的科學(xué)問題。近年來研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體不僅是細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的分解代謝中心，還在氧化應(yīng)激、凋亡與自噬等生命活動(dòng)中發(fā)揮重要調(diào)控作用。在AKI發(fā)生時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的溶酶體易發(fā)生膜通透性改變（LMP）、酸性環(huán)境改變以及組織蛋白水解酶的泄漏，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)紊亂和程序性死亡。當(dāng)發(fā)生LMP時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞也會(huì)啟動(dòng)溶酶體修復(fù)機(jī)制，ESCRT III復(fù)合體作為其中重要的修復(fù)蛋白在順鉑誘導(dǎo)的AKI進(jìn)展中的地位尚不明確。

近日，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院腎內(nèi)科張浩團(tuán)隊(duì)在Autophagy期刊上以Article形式在線發(fā)表了題為ESCRT III-mediated lysosomal repair improve renal tubular cell injury in cisplatin-induced AKI的文章。該文章報(bào)道了過表達(dá)ESCRT III復(fù)合體的核心亞基CHMP4A可改善順鉑誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞自噬功能障礙和細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與ESCRT III修復(fù)溶酶體損傷有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)可能為ESCRT III作為未來降低順鉑腎毒性的靶點(diǎn)提供了依據(jù)。

本研究首先通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)順鉑處理后會(huì)引發(fā)細(xì)胞凋亡和自噬功能障礙。其次進(jìn)一步揭示了溶酶體損傷在順鉑誘導(dǎo)的AKI中的重要作用。實(shí)驗(yàn)中，順鉑處理的小鼠腎組織和細(xì)胞模型顯示出溶酶體膜通透性增加，并在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)溶酶體酸化減少以及通過體外融合實(shí)驗(yàn)證明了自噬體與溶酶體融合障礙。然后研究團(tuán)隊(duì)探討了ESCRT III復(fù)合體在溶酶體修復(fù)中的作用。ESCRT III是負(fù)責(zé)膜修復(fù)的關(guān)鍵復(fù)合體，其亞基CHMP4A在溶酶體膜損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)表明，小鼠腎臟原位注射以及體外過表達(dá)CHMP4A可以顯著改善順鉑誘導(dǎo)的溶酶體膜通透性，減少溶酶體酶的釋放，并緩解自噬功能障礙和細(xì)胞凋亡。相反，敲低CHMP4A會(huì)加劇順鉑引起的細(xì)胞損傷。最后研究得出結(jié)論，ESCRT III通過修復(fù)溶酶體膜損傷，不僅改善了自噬功能障礙，還抑制了溶酶體酶釋放引發(fā)的細(xì)胞凋亡。

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該論文湘雅三醫(yī)院腎內(nèi)科田張鈺博士和中南大學(xué)生命科學(xué)院吳亦明博士為共同第一作者，湘雅三醫(yī)院腎內(nèi)科主任張浩教授和李愛梅主治醫(yī)師為共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2483598

制版人：十一

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