近年來，細(xì)胞外囊泡（EV）療法已在再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。但是，當(dāng)前基于體外細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生外源性EV治療策略的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用（特別是干預(yù)慢性組織/器官損傷）仍面臨巨大挑戰(zhàn)，由于大規(guī)模制備EV耗時(shí)長(zhǎng)、成本高及活性難以質(zhì)控等，且慢性疾病需要長(zhǎng)期反復(fù)大量給予外源EV。因此，急需開發(fā)一種新型替代性EV療法以解決上述難題。

近期，四川大學(xué)華西醫(yī)院劉敬平研究員團(tuán)隊(duì)在Advanced Science期刊發(fā)表了題為In Vivo Reprogramming of Tissue-Derived Extracellular Vesicles for Treating Chronic Tissue Injury through Metabolic Engineering的研究論文。報(bào)道了受運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)骨骼肌線粒體代謝和EV分泌的啟發(fā)，開發(fā)了AAV介導(dǎo)的骨骼肌線粒體代謝重編程可模擬運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的益處，在體內(nèi)肌肉組織產(chǎn)生治療性EV同時(shí)改善慢性腎臟病（CKD）及其并發(fā)肌肉損傷。線粒體代謝重編程改變了損傷骨骼肌的EV分泌模式（降低致病性EV組分，增加有益性EV組分），這些組織EV可通過循環(huán)到達(dá)其它組織/器官包括腎臟和肌肉，同時(shí)降低CKD腎臟炎癥/纖維化和骨骼肌損傷。本研究首次提出通過代謝重編程體內(nèi)組織產(chǎn)生治療性EV的策略，其有望成為干預(yù)多種慢性疾病的潛在療法。

研究報(bào)道運(yùn)動(dòng)可改變骨骼肌EV分泌模式從而促進(jìn)全身健康，提示調(diào)控內(nèi)源性組織EV分泌可提供一種新的慢性疾病治療途徑。因此，該研究首先通過數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后人和小鼠骨骼肌組織中線粒體相關(guān)基因表達(dá)升高，而后在小鼠運(yùn)動(dòng)模型上驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)骨骼肌線粒體生物合成相關(guān)蛋白表達(dá)和EV分泌。采用AAV-tfam介導(dǎo)小鼠骨骼肌線粒體代謝重編程模擬運(yùn)動(dòng)帶來的益處，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重編程后改變小鼠骨骼肌組織EV分泌模式，增加EV中抗氧化組分和肌肉合成因子，且在體內(nèi)外降低肌肉損傷和腎臟纖維化，提示內(nèi)源性重編程骨骼肌來源EV可用于慢性組織損傷治療。

進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)TFAM促進(jìn)成肌細(xì)胞線粒體生物合成、脂肪酸代謝、生長(zhǎng)因子和EV合成，而抑制線粒體功能或脂肪酸代謝均會(huì)降低EV和生長(zhǎng)因子合成，這提示TFAM介導(dǎo)的線粒體重編程可能改變EV分泌模式和EV組分分選機(jī)制。采用運(yùn)動(dòng)或代謝重編程來源EV也可緩解成肌細(xì)胞線粒體損傷和腎小管細(xì)胞纖維化表型。小鼠骨骼肌來源EV蛋白組學(xué)分析也得到類似結(jié)果，表明線粒體代謝是影響EV合成及其治療性分子分選的重要因素之一。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)慢性腎病過程中受損肌肉組織線粒體功能降低，產(chǎn)生大量致病性EV，而通過AAV-TFAM介導(dǎo)的線粒體代謝重編程可改變CKD受損肌肉組織的EV分泌模式和EV組分分選機(jī)制，這種內(nèi)源性重編程組織EV不僅可以降低肌肉損傷還可通過循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)其它組織/器官，緩解CKD腎臟炎癥和纖維化。這項(xiàng)研究工作為進(jìn)一步探索基于調(diào)控體內(nèi)組織EV治療慢性器官損傷的新策略建立了理論基礎(chǔ)。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415556

制版人：十一

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