撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞療法已被證實對血液系統惡性腫瘤有效，并且在治療實體瘤方面顯示出良好的療效和潛力。然而，自體 CAR-T 細胞存在一些缺陷，包括細胞生產成本高昂、通過淋巴細胞分離術收集的 T 細胞存在不良特性，以及諸如細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）等嚴重毒性，從而限制了自體 CAR-T 細胞的臨床應用。

盡管同種異體 CAR-T 細胞療法因其治療潛力和經濟的標準化生產而的到來開發和應用，但它可能會帶來較高的移植物抗宿主病（GvHD）風險，并且可能會被受體的免疫系統迅速清除。

2025 年 4 月 18 日， 浙江大學醫學院附屬第二醫院錢文斌教授、 同濟大學附屬同濟醫院梁愛斌教授、孫毅教授、 西湖大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院童向民教授等人在 Nature 子刊Nature Cancer上發表了題為： Safety and feasibility of 4-1BB co-stimulated CD19-specific CAR-NK cell therapy in refractory/relapsed large B cell lymphoma: a phase 1 trial 的研究論文。

這項 1 期臨床試驗顯示了 4-1BB 共刺激 CD19 特異性 CAR-NK 細胞療法—CD19-BBz CAR-NK，在治療難治/復發性大 B 細胞淋巴瘤（r/r LBCL） 患者中安全性和可行性。

自然殺傷（NK）細胞不存在移植物抗宿主病（GvHD）的風險，并且有可能作為“現貨型”細胞產品實現標準化生產，這使得它們作為下一代癌癥免疫療法的候選對象極具吸引力。

CAR-NK 細胞相較于 CAR-T 細具有一些優勢，比如安全性更高，且通過 CAR 依賴和非依賴機制增強了腫瘤殺傷活性。在臨床前研究中，CAR-NK 細胞對多種惡性腫瘤表現出顯著的活性，目前正被納入多項試驗進行研究。截至 2024 年 6 月，在 clinicaltrials.gov 上注冊了 94 項 CAR-NK 細胞療法臨床試驗，旨在評估各種 CAR-NK 細胞療法的安全性和有效性。然而，其中大多數試驗的結果尚未公布；僅有少數研究已發表，且納入的患者數量相對較少。

在這項最新研究中，研究團隊報道了利用狒狒包膜假型慢病毒載體（BaEV-LV）從臍帶血中生成 CD19 特異性 CAR-NK 細胞。這種抗 CD19 的 CAR 構建體包含 FMC63 單鏈可變片段（scFv）以及 4-1BB 和 CD3ζ 信號內結構域（CD19-BBz CAR），并通過轉基因表達可溶性白細胞介素-15（sIL-15）。

臨床前研究顯示，CD19-BBz CAR-NK 細胞在體外和體內對 B 細胞淋巴瘤具有很強的抗腫瘤功效。

接下來，研究團隊開展了一項 1 期臨床試驗，8 名復發/難治性大 B 細胞淋巴瘤（LBCL）患者接受了 CD19-BBz-CAR-NK 細胞治療，該治療采用三劑給藥方案，并評估了這種 CAR-NK 細胞療法的臨床安全性和有效性。該臨床試驗的主要終點是安全性、最大耐受劑量和總緩解率。次要終點包括緩解持續時間、總生存期和無進展生存期。

研究團隊還對接受 CAR-NK 細胞治療后結果不同的患者所施用的 CAR-NK 細胞產品以及患者的外周血免疫細胞進行了詳細的表征，采用了單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）分析，從而拓展了我們對 CAR-NK 細胞治療耐藥機制的認識。

在安全性方面，未出現劑量限制性毒性，也未達到最大耐受劑量。未觀察到細胞因子釋放綜合征、神經毒性或移植物抗宿主病。

在治療效果方面，在第 30 天時總緩解率為 62.5%，其中 4 名患者（50%）達到完全緩解。中位無進展生存期為 9.5 個月，中位總生存期未達到。探索性的單細胞 RNA 測序分析揭示了與治療效果相關的 CAR-NK 細胞的分子特征以及與療效相關的免疫細胞相互作用網絡。該研究達到了預先設定的終點。

總的來說，CD19-BBz CAR-NK 細胞是可行且治療上安全的，能夠誘導 B 細胞淋巴瘤患者產生持久的反應。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-00940-3