肝臟胰島素敏感性對全身葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要【1】。肝臟在空間上分為不同代謝功能區(qū)，肝細(xì)胞在不同區(qū)域表達(dá)獨(dú)特的代謝酶，但這種分區(qū)對胰島素抵抗引起的代謝紊亂的功能意義尚未明確。

2025年4月16日，來自哈佛醫(yī)學(xué)院波士頓兒童醫(yī)院的陶榮亞團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism上發(fā)表了文章Spatial regulation of glucose and lipid metabolism by hepatic insulin signaling，該研究顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知：肝臟不同區(qū)域的胰島素抵抗，對糖尿病和脂肪肝的影響截然不同！他們利用CreER小鼠選擇性地破壞門靜脈周圍（PP）和中央靜脈周圍（PC）肝細(xì)胞的胰島素受體，首次揭示PP和PC周圍肝細(xì)胞的“分工秘密”。

胰島素通過調(diào)控肝細(xì)胞代謝酶的表達(dá)，在維持體內(nèi)葡萄糖和脂質(zhì)平衡方面起著至關(guān)重要的作用。該過程的失調(diào)，即胰島素抵抗，是2型糖尿病（T2D）發(fā)生的根本原因之一。肝臟在空間上因表達(dá)不同的代謝酶，而被分成不同的區(qū)域：肝細(xì)胞門靜脈區(qū)（PP）肝細(xì)胞主要負(fù)責(zé)肝臟的氧化代謝和葡萄糖生成，而中央靜脈區(qū)（PC）肝細(xì)胞則可能更傾向于介導(dǎo)糖酵解和脂肪生成。有研究認(rèn)為，PP胰島素抵抗可能是T2D患者出現(xiàn)高血糖和脂肪生成過多的主要原因。然而這種區(qū)域化在胰島素抵抗引起的代謝失調(diào)中的功能意義尚不明確。

為了驗(yàn)證分區(qū)代謝的作用，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了兩組基因編輯小鼠：Irs1L/L-Irs2L/L-Gls2-CreER小鼠：靶向PP肝細(xì)胞，敲除胰島素受體Irs1/Irs2，模擬PP區(qū)域的胰島素抵抗。Irs1L/L-Irs2L/L -Cyp1a2-CreER小鼠：靶向PC肝細(xì)胞，進(jìn)行同樣操作，模擬PC區(qū)域的胰島素抵抗。

通過高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)和代謝分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：與已有研究發(fā)現(xiàn)相反，PP胰島素抵抗反而抑制了脂肪生成，并且抑制了HFD誘導(dǎo)的脂肪肝。PP胰島素抵抗破壞了胰島素抑制糖異生的能力，導(dǎo)致葡萄糖不耐受和高胰島素血癥。相比之下，PC胰島素抵抗減少了HFD誘導(dǎo)的PC脂肪肝形成，同時(shí)保持了正常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)PC胰島素抵抗時(shí)PC周圍的肝細(xì)胞中脂肪酸從頭合成（DNL）顯著下降，β-氧化顯著增強(qiáng)，肝臟質(zhì)量和甘油三酯（TG）濃度顯著降低，脂肪肝明顯減輕，但血糖水平完全正常。這部分是由于葡萄糖的利用從肝臟轉(zhuǎn)移到肌肉。這些結(jié)果表明，PP與PC肝細(xì)胞中的胰島素作用具有不同的角色，并暗示PC胰島素抵抗可能在不破壞葡萄糖穩(wěn)態(tài)的情況下對脂肪肝具有治療潛力。

綜上，這項(xiàng)研究揭示了肝臟不同區(qū)域的胰島素抵抗對代謝疾病的影響，為糖尿病和脂肪肝的治療提供了全新視角，靶向PC區(qū)域可抑制脂質(zhì)合成、促進(jìn)脂肪酸氧化，既能緩解脂肪肝，又不會干擾PP區(qū)域的血糖調(diào)控功能。這些結(jié)果暗示了，若能開發(fā)出PC區(qū)域特異性抑制Irs1的藥物，可能實(shí)現(xiàn)“減脂、控糖、抗肥胖”的三重效果！

哈佛醫(yī)學(xué)院波士頓兒童醫(yī)院的陶榮亞教授為本文的通訊作者，哈佛醫(yī)學(xué)院波士頓兒童醫(yī)院博士后何白羽、Kyle D. Copps為本文的共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.015

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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