癌癥是當今醫學研究面臨的一大難題，隨著免疫療法以及CAR-T細胞療法等新興策略的出現，特定癌癥類型迎來了“治愈”的希望。但目前仍有許多患者無法從這些療法中受益，他們往往面臨耐藥性與復發的難題。為此，科學家正從不同維度探索抑制腫瘤生長、提升治療有效性的抗癌策略。

在一項近期研究中，研究團隊開發了一種全新的抑制劑，其能以特殊方式有效靶向蛋白質精氨酸甲基轉移酶5（PRMT5）。這種抑制劑在特定癌細胞中展現出良好的抗增殖活性，同時具備優異的藥代動力學特性，有望成為潛在的癌癥治療新策略。

圖片來源： 123RF

據這篇發表于《藥物化學雜志》（

Journal of Medicinal Chemistry

而在這項研究中，還有另一個主角——甲硫腺苷（MTA）。MTAP是用于代謝分解MTA的酶，其編碼基因與腫瘤抑制基因

CDKN2A

這種特殊的機制也為研究者提供了一個更加精準、安全的靶點。此前，靶向PRMT5的抑制劑往往會干擾健康細胞的PRMT5功能，具有不容忽視的副作用風險。而如果能基于MTA進行協同抑制，那么抑制劑可以選擇性地作用于癌細胞，而不影響健康組織。

基于過去對PRMT5抑制劑的研發與晶體結構分析，研究發現MTA與PRMT5的結合位點處于酶活性中性附近，并且MTA的積累會逐漸改變PRMT5的構象，形成一個獨特的結合口袋。除此之外，研究還揭示了兩個分子結合的幾處關鍵相互作用。

隨后，研究團隊利用藥物設計平臺，根據上述信息生成了一系列候選的PRMT5/MTA抑制劑。研究團隊獲得了候選化合物分子，并對它們的抗腫瘤活性進行了分析。在所有候選者中，化合物20（Compound 20）展現出了最大潛力，它在多個MTAP缺失的癌細胞系中表現出強烈的抗增殖活性，包括多個肺癌細胞系、淋巴瘤細胞的生長都會受到化合物20抑制。

同時，化合物20對MTAP缺失的癌細胞具有優異的選擇性。在MTA存在時，化合物20對PRMT5的抑制效果顯著增強，顯現出了較強的MTA協同作用。

▲化合物20結構示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

接下來，研究者在小鼠中評估了化合物20在體內的抗腫瘤效果。實驗中，研究人員先將肺癌細胞移植到小鼠體內，形成皮下腫瘤。隨后，小鼠每日會口服不同劑量的化合物20，持續21天。實驗結果顯示，化合物20能夠顯著抑制腫瘤的生長，并且呈現出劑量依賴性的效果。具體而言，隨著化合物20劑量的增加，腫瘤體積顯著減小。

此外，化合物20在小鼠、大鼠和狗等多種臨床前物種中表現出良好的口服生物利用度。在小鼠模型中，化合物20的口服生物利用度高達105%，這表明化合物20在小鼠中具有良好的口服吸收能力，甚至超過了靜脈給藥。這種優勢可能來自于腸道吸收過程中的某種促進作用。另外，化合物20在大鼠和狗中的生物利用度分別為81%和82.5%。這意味著化合物20在口服后能夠有效地被吸收并進入血液循環，從而發揮其抗腫瘤作用。

綜上可見，通過靶向PRMT5/MTA復合物，化合物20能夠在MTAP缺失的癌細胞中發揮強大的抗腫瘤作用，同時減少對正常細胞的毒性。進一步的研究和臨床試驗將進一步探索，基于化合物20的PRMT5/MTA抑制劑能否成為治療多種癌癥的有效手段。

參考資料：

[1] Discovery of Potent, Highly Selective, and Orally Bioavailable MTA Cooperative PRMT5 Inhibitors with Robust In Vivo Antitumor Activity. Journal of Medicinal Chemistry (2025). doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c02732

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