【導讀】化療耐藥性是影響胃癌（GC）患者治療臨床療效的最重大挑戰。

4月13日，南昌大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“TMEM160 inhibits KEAP1 to suppress ferroptosis and induce chemoresistance in gastric cancer”，本研究中，研究人員報道了TMEM160可抑制胃癌細胞的鐵死亡并誘導其化療耐藥性。從機制上講，TMEM160 招募 E3 連接酶 TRIM37 促進 KEAP1 的 K48 連接泛素化和降解，從而激活 NRF2 并轉錄上調其靶基因 GPX4 和 SLC7A11 以抑制鐵死亡。進一步的體外和體內實驗表明，TMEM160 靶向與化療聯合使用對胃癌細胞的生長具有協同抑制作用，這種作用部分依賴于 NRF2。另外，TMEM160 和 NRF2 蛋白水平在胃癌組織中顯著過表達，且二者共過表達是不良預后的獨立因素。綜上所述，這些發現表明 TMEM160 作為鐵死亡的關鍵負調節因子，通過 TRIM37-KEAP1/NRF2 軸對胃癌的化療耐藥性產生重要影響，為胃癌患者提供了潛在的新預后因素和聯合治療策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07621-0#Sec35

研究背景

01

胃癌（GC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，在癌癥相關死亡率中排名第三，嚴重威脅著人類健康。在中國，胃癌的早期診斷率顯著偏低，這主要是由于缺乏全面的早期篩查項目，且五年生存率不足 30%，表明患者的預后極差。由于對化療產生原發性或獲得性耐藥，多達 40% 至 60% 的患者會出現復發或轉移，使得化療耐藥成為亟待解決的重大臨床難題。因此，深入探究胃癌化療耐藥的分子機制以及準確預測化療療效，對于指導個體化臨床治療和改善預后至關重要。

鐵死亡是一種新型的受調控的細胞死亡形式，與多種病理狀況相關。KEAP1 作為底物適配體，將 NRF2 招募到 Cul3 依賴的 E3 泛素連接酶復合物中，導致 NRF2 被蛋白酶體降解。NRF2 作為轉錄因子，與 SLC7A11 和 GPX4 的抗氧化反應元件結合，抑制癌細胞中的鐵死亡。KEAP1/NRF2 信號通路在胃癌組織中異常激活，然而，胃癌患者中 KEAP1 或 NRF2 基因的改變率非常低。因此，闡明控制 KEAP1-NRF2 通路的精確調節機制，可為癌癥的發展提供新的見解，并可能成為胃癌的創新治療策略。

TMEM160 在體內促進腫瘤生長和化療耐藥性

02

為了證實上述發現，研究人員在體內研究了 TMEM160 表達對胃癌生長和化療耐藥性的影響。研究人員用慢病毒穩定轉染 BGC-823 和 HGC-27 細胞以敲低 TMEM160，并將 LV-shScr 和 LV-shTMEM160-#2 感染的細胞皮下植入 BALB/c 裸鼠體內。研究人員發現，與對照組相比，LV-shTMEM160-#2 組的腫瘤生長受到顯著抑制，腫瘤體積和重量顯著降低。在利用胃癌患者原發腫瘤細胞成功建立的胃癌 PDX 模型中也獲得了類似的結果。在瘤內注射 LV-shTMEM160-#2 慢病毒后，腫瘤生長受到顯著抑制。與對照組相比，LV-shTMEM160-#2 組的腫瘤生長速度顯著減慢，腫瘤體積和質量顯著降低。此外，在 CDX 模型中，腹腔注射 5-氟尿嘧啶進一步抑制了 LV-shTMEM160-#2 組的腫瘤生長。

靶向 TMEM160 可抑制胃癌生長并提高體內化療敏感性

結論

03

這些發現確立了 TMEM160/NRF2 軸作為胃癌中一種新的預后和預測生物標志物系統，雙高表達可識別出具有侵襲性疾病生物學特征和治療耐藥性的患者的一個獨特亞群。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07621-0#Sec35

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