乳糜管位于腸絨毛中心，是轉運乳糜微粒的關鍵結構，其功能障礙與多種疾病密切相關。目前關于乳糜管發育與功能調控機制的研究逐漸深入，VEGFR2被認為是其中的關鍵因子。VEGF-A介導的VEGFR2活化不僅在胚胎期淋巴管生成中發揮關鍵作用，還調控淋巴內皮細胞中“button-like”連接結構的形成，這一結構對于乳糜微粒進入乳糜管至關重要。關于VEGFR2在淋巴管內皮細胞中的活性和定位的調節機制尚不清楚。

蛋白質S-棕櫚酰化是一種可逆的蛋白質脂酰化翻譯后修飾，它有助于穩定蛋白質在膜中的定位及功能。此前研究顯示棕櫚酰轉移酶DHHC5通過棕櫚酰化特異性底物來調節脂肪組織中的脂肪酸吸收、心臟功能、突觸可塑性和神經信號傳導【1-6】。但是DHHC5在全身代謝和其他組織中的作用仍不甚清楚。近日，趙同金團隊在Life Metabolism上發表題為DHHC5 regulates lacteal function and intestinal lipid absorption by maintaining VEGFR2 localization in lipid rafts的研究論文。該研究發現DHHC5是維持腸道淋巴系統穩態和脂質吸收的關鍵調節因子。DHHC5全身敲除（Dhhc5-IKO）小鼠及淋巴內皮細胞特異性敲除（Dhhc5-LECKO）小鼠對飲食誘導的肥胖具有抗性，由于淋巴功能障礙，它們均表現出腸道脂質吸收受損。機制研究表明DHHC5通過棕櫚酰化新的底物CRYBG1（an actin-binding protein）從而調控VEGFR2在淋巴內皮細胞中的脂筏定位及下游信號轉導。

研究團隊首先構建了全身Dhhc5基因敲除小鼠（Dhhc5-IKO），發現Dhhc5-IKO小鼠可抵抗高脂飲食引起的體重增加。進一步分析表明，相較于對照組，高脂飲食的Dhhc5-IKO小鼠血漿中的甘油三酯、游離脂肪酸以及乳糜微粒水平顯著降低，且乳糜微粒尺寸較小，另外其糞便中甘油三酯含量更高，小腸明顯更長。這些結果說明全身敲除Dhhc5會引發腸道脂質吸收受損。

為確定Dhhc5調節腸道脂質吸收的靶點，研究者利用組織特異性Dhhc5基因敲除小鼠，排除了胰腺、肝臟和腸上皮細胞，最終證實DHHC5在淋巴內皮細胞（LECs）中發揮調節腸道脂質吸收作用。已知VEGFR2是LECs穩態的關鍵調控因子，研究者發現LECs中敲除Dhhc5或用2-BP（pan-DHHC5抑制劑）處理均可顯著減少VEGFR2的脂筏定位，從而抑制VEGFR2信號轉導。這表明淋巴內皮細胞中的DHHC5對VEGFR2的脂筏定位及信號轉導至關重要。

進一步研究表明DHHC5并非直接棕櫚酰化VEGFR2或其輔助受體neuropilin 1，而是作用于一個新的底物CRYBG1。DHHC5敲低可以直接降低CRYBG1的棕櫚酰化， CRYBG1敲低則促進VEGFR2泛素化和溶酶體降解，顯著降低脂筏上VEGFR2的含量，從而破壞VEGF-A誘導的VEGFR2信號傳導。共沉淀試驗進一步證實了DHHC5棕櫚酰化CRYBG1是其與VEGFR2相互作用的必要條件。

本研究揭示了腸道淋巴系統中DHHC5棕櫚酰化CRYBG1以維持VEGFR2的脂筏定位的分子機制，為脂質吸收和代謝調控提供了新的思路和見解。

https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf014/8110106

制版人：十一

參考文獻

[1] Wang J, Hao JW, Wang X et al. DHHC4 and DHHC5 Facilitate Fatty Acid Uptake by Palmitoylating and Targeting CD36 to the Plasma Membrane.Cell Rep26, 209-221.e5 (2019).

[2] Hao JW, Wang J, Guo H et al. CD36 facilitates fatty acid uptake by dynamic palmitoylation-regulated endocytosis.Nat. Commun.11, 4765 (2020).

[3] Howie J, Reilly L, Fraser NJ et al. Substrate recognition by the cell surface palmitoyl transferase DHHC5.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.111, 17534-17539 (2014).

[4] Thomas GM, Hayashi T, Chiu SL et al. Palmitoylation by DHHC5/8 targets GRIP1 to dendritic endosomes to regulate AMPA-R trafficking.Neuron73, 482-496 (2012).

[5] Brigidi GS, Sun Y, Beccano-Kelly D, Pitman K et al. Palmitoylation of δ-catenin by DHHC5 mediates activity-induced synapse plasticity.Nat. Neurosci.17, 522-32 (2014).

[6] Brigidi GS, Santyr B, Shimell J et al. Activity-regulated trafficking of the palmitoyl-acyl transferase DHHC5.Nat. Commun.6, 8200 (2015).

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