過短或過長的睡眠時間均對心血管健康不利，會增加新發心血管疾病和死亡的風險【1】。然而，睡眠如何調控心血管通路的機制仍不清楚。有研究表明，睡眠不足可能導致交感神經過度興奮和代謝紊亂；而睡眠過長的機制則更為復雜，可能涉及晝夜節律失調，慢性炎癥、或者其他潛在共病。全基因組基因-環境交互分析(Genome-wide gene-environment interaction study；GWIS) 為機制研究提供了新方向，這類研究通常需要大型隊列合作以提高統計效能。

近日，哈佛大學醫學院王鶴鳴團隊與Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) 研究聯盟的Gene-Lifestyle Interaction (GLI) 工作組合作，在Molecular Psychiatry雜志上發表題為A large-scale genome-wide study of gene-sleep duration interactions for blood pressure in 811,405 individuals from diverse populations的研究。該研究匯總了來自不同人口背景的超過80萬個體，對三種血壓表型（收縮壓、舒張壓和脈壓）開展了全基因組“基因 × 短睡眠”和“基因 × 長睡眠”交互分析，發現了22個與睡眠時長有交互作用的血壓基因位點，并定位到23個相關基因。

多個發現的基因與神經調控功能密切相關，提示存在神經系統-心臟的潛在連接通路，而該通路可能受到睡眠或晝夜節律紊亂的影響。例如，PAK5 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可在神經元受損和缺血性應激下發揮保護作用，同時受生物鐘調控，與參與褪黑素晝夜節律的 14-3-3 蛋白家族有強結合能力【2】。另一個關鍵基因PAM編碼一種銅依賴性酶，參與合成多種酰胺化神經肽，如 NPY（神經肽Y），后者可通過去甲腎上腺素信號調節睡眠【3】。

此外，TG和JMJD1C編碼的蛋白與甲狀腺激素功能密切相關，提示甲狀腺功能與晝夜節律之間可能存在交叉聯系。研究先是TG 的 mRNA 和蛋白表達水平在褪黑素作用下會增加，其遺傳變異也與自身免疫性甲狀腺疾病相關【4】。睡眠不足可能干擾激素分泌的時間節律（例如引起早晨促甲狀腺激素（TSH）升高），因此進一步探索甲狀腺功能、睡眠時長與心血管疾病之間的重疊機制具有重要意義【5】。

本研究還揭示了睡眠和晝夜戒律對骨代謝和造血功能的調控。比如，WBP1L在女性群體中顯示與短睡眠顯著交互，可能通過抑制 CXCR4（CXCL12 的受體）調控CXCL12-CXCR4信號通路，而該通路已知參與炎癥和造血調控(6)。睡眠不足可能誘導去甲腎上腺素分泌，下調CXCL12，進而導致骨髓中促炎細胞增殖，造成血管損傷，這種機制在女性中尤為明顯【7】。

綜上，這項研究揭示了長、短睡眠對血壓相關分子通路的不同影響，并發現了若干具有性別或人群特異性的交互位點，深化了我們對極端睡眠時長與血壓遺傳風險因子之間交互作用的理解，并強調了睡眠健康在血壓管理和精準醫學中的潛在價值。

目前，王鶴鳴團隊和CHARGE GLI工作組正持續推進睡眠與其他心血管健康表型（如血脂、血糖、肥胖等）的基因 × 環境交互研究，以進一步闡明睡眠在心血管健康中的調控作用。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-02954-w

制版人：十一

參考文獻

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2. Klein DC, Ganguly S, Coon S, Weller JL, Obsil T, Hickman A, et al. 14-3-3 Proteins and photoneuroendocrine transduction: role in controlling the daily rhythm in melatonin.Biochem Soc Trans.2002;30(4):365-73.

3. Singh C, Rihel J, Prober DA. Neuropeptide Y Regulates Sleep by Modulating Noradrenergic Signaling.Curr Biol.2017;27(24):3796-811 e5.

4. Garcia-Marin R, Fernandez-Santos JM, Morillo-Bernal J, Gordillo-Martinez F, Vazquez-Roman V, Utrilla JC, et al. Melatonin in the thyroid gland: regulation by thyroid-stimulating hormone and role in thyroglobulin gene expression.J Physiol Pharmacol.2015;66(5):643-52.

5. Ikegami K, Refetoff S, Van Cauter E, Yoshimura T. Interconnection between circadian clocks and thyroid function.Nat Rev Endocrinol. 2019;15(10):590-600.

6. Borna S, Drobek A, Kralova J, Glatzova D, Splichalova I, Fabisik M, et al. Transmembrane adaptor protein WBP1L regulates CXCR4 signalling and murine haematopoiesis.J Cell Mol Med.2020;24(2):1980-92.

7. Poller WC, Nahrendorf M, Swirski FK. Hematopoiesis and Cardiovascular Disease.Circ Res.2020;126(8):1061-85.

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