【導讀】腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）在腫瘤微環境中表現出顯著的功能和分子異質性，在癌癥進展中發揮著多種作用。

4月22日，鄭州大學第一附屬醫院與武漢大學研究人員合作共同在期刊《Cell Reports》上發表了研究論文，題為“THBS2-producing matrix CAFs promote colorectal cancer progression and link to poor prognosis via the CD47-MAPK axis”，本研究中，研究人員確定了基質癌相關成纖維細胞（CAF）的一個亞群（mCAFs）為關鍵亞型，其分泌的 THBS2 與癌癥晚期階段和不良預后相關。空間轉錄組學和多重免疫組織化學顯示，分泌 THBS2 的 mCAFs 與腫瘤細胞之間存在明顯的空間共定位。從機制上講，CAF 分泌的 THBS2 與腫瘤細胞上的 CD47 結合，觸發 MAPK/ERK5 信號通路，從而促進腫瘤進展。使用成纖維細胞特異性 THBS2 基因敲除小鼠、患者來源的類器官和異種移植模型進一步驗證了 THBS2 的促腫瘤作用。此外，轉錄因子 CREB3L1 被確定為正常成纖維細胞向分泌 THBS2 的 mCAFs 轉化的調節因子。這些發現強調了 THBS2 在結直腸癌（CRC）進展中的關鍵作用，并突出了靶向THBS2-CD47 軸和 CREB3L1 的治療潛力。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00326-2

背景知識

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結直腸癌（CRC）仍是全球腫瘤學領域的一大挑戰，這主要是由于腫瘤微環境（TME）內復雜的相互作用對腫瘤進展和治療抵抗有著至關重要的影響。在 TME 的細胞構成中，癌癥相關成纖維細胞（CAFs）是關鍵組成部分，具有多種功能。CAFs 的異質性體現在不同的表型和功能特征上，不僅在不同類型的癌癥中存在差異，在單個腫瘤內也有所不同。這種多樣性凸顯了深入剖析 CAF 亞型特定作用的迫切需求，以加深我們對其在 CRC 進展中所起作用的理解。

THBS2 在體外和體內均以促腫瘤發生的方式起作用

02

基于先前的研究結果，在所有癌相關成纖維細胞（CAF）亞群中，THBS2+ mCAFs 與腫瘤細胞的相互作用最為強烈。研究人員對這些細胞所啟動的信號通路進行進一步研究后發現，THBS 信號通路是主要通路。隨后，研究人員對不同單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）隊列中 THBS2+ mCAFs（發送方）與腫瘤細胞（接收方）之間的 THBS 信號相互作用進行了量化，結果表明在大多數數據集中存在顯著的 THBS 信號，其中 THBS2-CD47 對尤為突出。THBS2+ mCAFs 中的 THBS 家族基因表達顯示 THBS2 水平較高。相反，THBS3 和 THBS4 的表達水平顯著較低，且主要存在于 iCAFs 中，而 THBS1 和 COMP 的表達水平適中，主要存在于 mCAFs 中。總之，THBS2 在 THBS2+ mCAFs 中高度表達，而其他 THBS 家族基因在這些細胞亞群中的表達水平較低。此外，研究人員使用（對數倍數變化> 1，校正 p < 0.05）的標準進行了差異表達分析。研究人員還進行了體外和體內實驗來比較這些基因的生物學功能。首先，研究人員構建了重組人 THBS1、THBS2 和 COMP 蛋白，從而能夠單獨評估 THBS 基因對腫瘤細胞的影響。隨后，研究人員用這些 CAF 細胞的條件培養基（CM）對 SW480 和 HCT116 進行預處理。研究人員觀察到，rhTHBS2 處理顯著增強了細胞增殖、侵襲、遷移和黏附，而 rhTHBS1 和 rhCOMP 的效果相對較弱。用 CAF 細胞的 CM 處理也觀察到了類似的結果。此外，研究人員還探究了 THBS 基因對結直腸癌（CRC）體內致瘤性的影響，并構建了皮下異種移植模型。結果一致表明，CAF-THBS2 組小鼠的腫瘤體積和重量明顯大于其他組。綜上所述，這些數據表明 CAF 衍生的 THBS2 可作為促進結直腸癌進展的驅動因素。

THBS2 通過體外和體內的癌相關成纖維細胞 - 腫瘤相互作用促進結直腸癌進展

結論

03

綜合來看，本研究揭示了由部分癌相關成纖維細胞（mCAFs）產生的 THBS2 在通過與腫瘤細胞的強烈相互作用促進結直腸癌（CRC）進展方面發揮著關鍵作用。靶向THBS2 和 THBS2-CD47 軸提供了一種有前景的治療途徑，有望改善結直腸癌患者的預后，尤其是那些基質浸潤程度高的患者。

參考資料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00326-2

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