撰文 | Qi

免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）徹底改變了癌癥治療，但仍有大量患者對治療無反應或產生耐藥性。以黑色素瘤為例，盡管αPD1療法已成為一線治療，但約65%的患者未能從中獲益。這種耐藥性通常與腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的免疫抑制功能密切相關。TAMs是腫瘤微環境（TME）中最豐富的免疫細胞，通常表現出促腫瘤表型，抑制T細胞功能并促進血管生成。然而，目前對免疫檢查點阻斷（ICB）如何調控TAMs的機制尚不明確。

類二十烷酸是一類炎癥脂質介質，在免疫細胞的相互作用和功能中起關鍵作用，大多數研究都集中在前列腺素E2（PGE2）上，該分子主要與多種癌癥類型的免疫抑制、T細胞功能障礙和對ICB的耐藥性有關【1-3】，只有少數研究針對前列腺素D2 (PGD2)。

近日，來自比利時VIB癌癥生物學中心的Massimiliano Mazzone團隊在Cancer Discovery雜志上發表了一篇題為Activated T cells break tumor immunosuppression by macrophage re-education的文章，他們證明造血前列腺素D合酶（HPGDS）在特定TAMs亞群中高表達，并通過PGD?-DP1/DP2信號軸維持免疫抑制性TME。激活的T細胞可通過分泌TNFα下調HPGDS，而這一機制在耐藥患者中失效。靶向HPGDS不僅能重塑巨噬細胞表型，還能增強CD8? T細胞功能，為克服免疫治療耐藥提供了新策略。

該團隊通過對黑色素瘤患者的scRNA-seq分析發現HPGDS 在非響應患者（NR）的TAMs中顯著高表達，這類HPGDS? TAMs表達典型的促腫瘤標志物（如LYVE1、MRC1），且與CD8? T細胞浸潤呈負相關，免疫組化證實，約20%的CD163? TAMs共表達HPGDS，且其在響應患者（R）治療后顯著下調，這些結果表明HPGDS是TAMs免疫抑制功能的潛在標志物，其表達水平與ICB療效直接相關。在黑色素瘤小鼠模型中發現促腫瘤因子（如IL-4）誘導巨噬細胞高表達Hpgds，而激活的T細胞來源的TNFα可顯著抑制其表達，在ICB敏感模型（YUMMER 1.7）中，αPD1治療通過激活CD8? T細胞分泌TNFα減少HPGDS? TAMs，而耐藥模型（YUMM 1.7）中這一調控失效。若使用Enbrel阻斷TNFα則會恢復HPGDS? TAMs的積累，并導致αPD1治療失敗。這些結果表明T細胞激活是調控TAMs表型的核心環節，而耐藥患者中TNFα-HPGDS軸功能異常。

基于上述發現，該團隊構建了構建巨噬細胞特異性敲除Hpgds小鼠模型，這些小鼠表現出腫瘤生長和轉移顯著抑制，CD8? T細胞浸潤和活性增強，TAMs表型從促腫瘤（CD206?）轉為抗腫瘤（CD80?），并伴隨血管正常化和缺氧緩解，若聯合αPD1則能完全克服耐藥性。就機制而言，他們證明PGD?通過DP1/DP2受體 以自分泌方式維持巨噬細胞的促腫瘤表型，PGD?直接抑制CD8? T細胞的遷移、活化和殺傷功能，因此，靶向巨噬細胞的DP1或DP2足以抑制腫瘤進展。

除了從遺傳水平上操作消除Hpgds的影響，他們還使用三種HPGDS抑制劑（HQL-79、Cmpd1y、TAS-205），這些藥物單獨使用能抑制原發瘤生長和肺轉移，若聯合αPD1使用則具有協同效應，在自發黑色素瘤（Braf????? Pten?/?）和胰腺癌（KPC）模型中顯著增強療效。最后，他們還證明了HPGDS抑制劑可促進患者來源類器官（patient-derived organotypic tumor spheroids, PDOTs）中CD8? T細胞的浸潤和激活。

綜上，這項工作證明HPGDS-PGD?軸是TAMs介導免疫抑制的核心通路，且與ICB耐藥直接相關，靶向HPGDS可通過“一石三鳥”策略，逆轉TAMs的免疫抑制表型、促進血管正常化并釋放CD8? T細胞功能。未來可以進一步開發更高效的HPGDS抑制劑或DP1/DP2拮抗劑，探索HPGDS靶向與其他免疫療法的聯用策略。總之，這一發現不僅為克服免疫治療耐藥提供了新靶點，也為聯合治療策略的設計奠定了理論基礎。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0415

制版人：十一

參考文獻

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