撰文 | 染色體

彌漫性膠質瘤是最常見的原發性惡性腦腫瘤【1】。盡管免疫治療已在許多癌癥中取得突破，但由于大腦獨特的免疫微環境和治療途徑的限制，免疫治療在膠質瘤中的應用仍面臨諸多挑戰【2】。在膠質瘤中，髓系細胞占主導地位，約占腫瘤細胞的50%，它們通過構建免疫抑制微環境，進而影響腫瘤的預后和免疫治療反應【3】。盡管單細胞RNA測序（scRNA-seq）已揭示膠質瘤中的多種惡性細胞狀態【4】，但髓系細胞的狀態、表達程序以及它們與膠質瘤特征之間的關系仍不明確。

近日，來自丹娜法伯癌癥研究所的Bradley E. Bernstein團隊在Nature期刊發表題為Programs, origins and immunomodulatory functions of myeloid cells in glioma（膠質瘤中髓系細胞的發生機制、起源及其免疫調節功能）的文章。研究揭示了膠質瘤中髓系細胞的四種免疫調節程序，這些程序分別與微膠質細胞炎癥、全身性炎癥等密切相關。研究發現，這些免疫程序受腫瘤微環境的因素驅動，并且可以預測免疫治療的反應和患者的生存期，提供了開發更有效免疫療法的新思路。

髓系細胞通常按照細胞類型進行分類，但其功能活動的評估仍面臨挑戰。膠質瘤中髓系細胞的起源尚不明確，且髓系細胞與其他細胞的相互作用及免疫微環境仍未完全被理解。此外，現有的實驗模型無法完全再現小膠質細胞和巨噬細胞在腫瘤中的作用【5】。

髓系細胞中的免疫調節程序

首先， 研究人員通過scRNA-seq分析了85例不同類型的膠質瘤，揭示了髓系細胞中的四種主要免疫調節程序。采用共識非負矩陣分解（cNMF）方法，系統性地識別并分析了這些免疫調節程序，發現它們廣泛存在于髓系細胞中，并與腫瘤的免疫微環境密切相關。研究表明，這些免疫調節程序包括：系統性炎癥、微膠質炎癥、補體免疫抑制和清道夫免疫抑制程序。其中，系統性炎癥程序在所有髓系細胞類型中都有表達，而微膠質炎癥和清道夫免疫抑制程序主要出現在中樞神經系統（CNS）腫瘤中。進一步分析發現，髓系細胞的免疫調節程序與腫瘤的臨床特征及免疫微環境的變化緊密相關，能夠預測免疫治療反應和患者的生存期。這些免疫程序揭示了腫瘤微環境如何通過髓系細胞影響腫瘤的免疫逃逸機制，尤其在膠質瘤中。研究還發現，類似的免疫調節程序也出現在其他CNS腫瘤中，而非CNS腫瘤及其腦轉移則呈現出不同的免疫特征，表明膠質瘤具有獨特的免疫抑制表型。

髓系細胞在膠質瘤中的可塑性

隨后，研究人員通過分析患者的血液樣本和膠質瘤類器官（GBO）模型，發現外周單核細胞在腫瘤微環境中能夠激活多種髓系程序，包括微膠質細胞程序，并表現出可塑性，能夠適應不同的免疫調節功能。進一步的空間轉錄組分析揭示，髓系免疫抑制程序在腫瘤微環境中的分布具有特定的區域性，尤其在缺氧、血管以及炎癥區域有顯著富集。研究表明，髓系細胞的免疫調節程序與腫瘤微環境中的不同“生態位”密切相關，特別是“清道夫免疫抑制程序”在缺氧和血管區域中的作用尤為顯著。

髓系細胞程序與膠質瘤免疫反應的關系

接下來，研究人員進一步探討了髓系細胞的免疫調節程序與臨床因素的關系，發現IDH突變的腫瘤在髓系免疫調節程序的組成上存在顯著差異，特別是微膠質炎癥程序的富集和免疫抑制程序的減少。此外，臨床治療如地塞米松（Dex）對免疫程序有顯著影響，尤其是補體免疫抑制程序。地塞米松治療與補體免疫抑制程序的增加相關，且這一效應在腫瘤細胞中持續，即使在藥物停用兩周后仍未逆轉。進一步分析發現，外周單核細胞在Dex處理后也能誘導類似的免疫抑制程序，而且這一改變在進入腫瘤后持續存在。通過測序和免疫治療反應分析，研究還發現特定的免疫調節程序與腫瘤免疫微環境及T細胞反應相關。特別是，清道夫免疫抑制程序與免疫反應差的膠質瘤患者密切相關。實驗結果揭示，免疫調節程序在膠質瘤微環境中的動態變化，表明這些程序可能在免疫治療反應和患者總生存期中起著重要作用。為了調節免疫抑制程序，研究人員通過小分子抑制劑p300i對膠質瘤免疫微環境進行了重編程，結果表明，p300i抑制劑顯著減少了清道夫免疫抑制程序，并促進了系統性炎癥程序的增加，為調節膠質瘤中的免疫反應提供了新的治療策略。

綜上所述，該研究通過分析85例人類膠質瘤，揭示了髓系細胞中共享的四種免疫調節程序，并采用多種技術手段探討了這些程序的起源和驅動因素。研究結果表明，髓系細胞在微環境信號和治療刺激的作用下會表現出免疫抑制特征，這為膠質瘤的診斷和免疫治療提供了新的基礎。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08633-8

制版人： 十一

參考文獻

[1] Gutmann, D. H. & Kettenmann, H. Microglia/brain macrophages as central drivers of brain tumor pathobiology.Neuron104, 442-449 (2019).

[2] Wang, E. J. et al. Immunotherapy resistance in glioblastoma.Front. Genet.12, 750675 (2021).

[3] Ruffell, B. & Coussens, L. M. Macrophages and therapeutic resistance in cancer.Cancer Cell27, 462-472 (2015).

[4] Neftel, C. et al. An integrative model of cellular states, plasticity, and genetics for glioblastoma.Cell178, 835-849 (2019).

[5] Ginhoux, F. et al. Fate mapping analysis reveals that adult microglia derive from primitive macrophages.Science330, 841-845 (2010).

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