在哺乳動物包括人類繁衍的長河中，生殖生物學始終是探索生命起源和保障人類生殖健康的核心科學領域。其中，精原細胞作為男性生殖系統的“種子細胞”，不僅是精子發生的起點，更是遺傳信息代際傳遞的基石。這些藏匿于睪丸曲細精管內的細胞，通過自我更新、分裂分化的精妙平衡，最終形成成熟的精子，維系著生命的延續。然而，現代社會中，環境污染、飲食與不良生活方式等威脅著生殖細胞的健康發育，導致精子生成障礙，甚至出生缺陷。精原細胞有序增殖分化是配子產生的必要條件，這一過程受到嚴格的轉錄以及轉錄后表觀修飾的復雜調控。轉錄后水平基因表達的穩定性對于任何細胞類型或器官的發育都至關重要，包括睪丸內的生殖細胞。然而，調控這一過程的關鍵分子以及作用機制仍不完全明確。ac4C是一種在原核生物和真核生物中高度保守的RNA 表觀修飾，NAT10 介導的 ac4C修飾在雄性生殖細胞減數分裂以及小鼠卵母細胞成熟中具有重要作用。

近日，中國科學技術大學鮑堅強研究員，單革教授與中信湘雅生殖與遺傳專科醫院張珅副研究員，上海同濟大學張云芳研究員聯合在

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團隊構建了生殖細胞Nat10特異敲除的小鼠模型（包括 Tamoxifen 誘導敲除），發現 Nat10 的缺失導致精原細胞池的穩態被破壞，后期減數分裂的精母細胞完全喪失，雄性小鼠完全喪失生育力。為闡述 Nat10 的作用機制，由于生殖細胞極難在體外培養、擴增，團隊摸索、克服了多項技術挑戰，并開發了針對低起始量細胞的組學分析技術 (low-input omics technology)，包括不依賴于超速離心與切膠回收的微量翻譯組學技術（Low-input Ribo-seq），鏈特異性 ac4C 表觀印記鑒定技術（Strand-specific ac4C-RIP-seq），微量全長轉錄本測序技術（Low-input SMART-seq），抗體交聯-免疫質譜測序技術（Antibody-CrossLinking on-beads IP-MS），發現NAT10介導的ac4C修飾靶向于細胞周期以及生殖細胞發育調控因子，包括CCNA2和生殖細胞特異性轉錄因子DMRT1。重要的是，發現PRRC2B作為NAT10的相互作用蛋白因子，可能協助NAT10介導ac4C在mRNA中的修飾或讀取。此研究表明NAT10在精原細胞發育穩態中的關鍵作用，揭示了其在轉錄后調控中的潛在機制。這些發現不僅有助于從轉錄后修飾水平深入理解精子發生機制，而且為理解NAT10底物和輔因子的功能提供了重要的依據。

中國科學技術大學史慶華教授受邀在《科學通報》撰寫亮點評述：“Nat10 調控精子發生：生殖生物學研究中的新表觀轉錄組學研究前沿”，指出Nat10 介導的 ac4C 表觀修飾對于從轉錄組學表觀遺傳調控的角度理解哺乳動物生殖細胞發育規律的重要性，同時列出了進一步深入理解 RNA 表觀修飾和配子發育所亟待解決的問題，方向和挑戰！

本課題得到了中科大史慶華教授，北京大學伊成器教授的指導與幫助！中國科學技術大學生命科學與醫學部/附屬第一醫院特任副研究員朱曉莉和博士生徐曹玲是論文第一作者，鮑堅強研究員，單革教授與中信湘雅生殖與遺傳?？漆t院張珅副研究員，上海同濟大學張云芳教授是論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927325000453?via%3Dihub

制版人：十一

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