在全球疫苗研發與推廣不斷加速的背景下，科學家們也在追問：為什么同樣的疫苗，在不同個體中產生的保護力差異巨大？如何理解個體間免疫應答差異，進而實現疫苗精準優化，成為現代免疫學和公共衛生領域的重要科學問題。腸道微生物群作為免疫系統的重要調節因子，近年來在動物模型中已顯示出其對疫苗免疫應答的深刻影響。然而，要在人群中驗證“微生物群是否直接決定疫苗應答強弱”這一因果關系，長期受限于倫理、設計與技術難題，尚無系統研究突破。

2025年4月18日，馮玉鵬博士與斯坦福大學Bali Pulendran教授課題組合作，在Cell Host & Microbe發表了封面文章：Antibiotic-inducedgut microbiome perturbation alters the immune responsesto the rabies vaccine，該研究是國際上首項通過前瞻性人群干預臨床試驗，系統揭示腸道微生物群通過“代謝—免疫”通路調控初次疫苗抗體應答強度、持久性與多樣性的工作。研究不僅在人群中確立了微生態對疫苗反應的因果調控關系，更推動了微生態領域從基于人類樣本的“相關性描述”邁向“機制驗證”的研究范式轉型。

研究團隊在健康成年人中建立了抗生素誘導的腸道菌群耗竭模型，系統評估其對滅活狂犬病疫苗初始免疫反應的影響。研究發現，抗生素處理顯著降低腸道細菌總負荷，并造成核心共生菌群的持續性喪失。腸道菌群破壞與以下多維免疫表型改變緊密相關：（1）狂犬病疫苗誘導的抗原特異性IgG和中和抗體水平顯著下降，提示B細胞應答能力與抗體生成效率受損；（2）外周血轉錄組分析顯示，促炎癥基因表達增強、干擾素信號通路上調，反映免疫穩態失衡；（3）抗原特異性cTfh/Th1比例偏移，Th1型細胞頻率顯著升高，而Tfh功能受限，表明T細胞輔助信號發生方向性偏倚；（4）代謝組分析顯示多種脂肪酰肉堿上調、次級膽汁酸顯著減少，提示腸道菌群紊亂通過代謝軸對免疫穩態產生廣泛影響。

在機制探索方面，研究團隊整合微生物組、血液轉錄組、代謝組和免疫表型等多組學數據，構建了跨層級的多因子響應網絡模型（Multiscale, multifactorial response network, MMRN），系統描繪了“腸道菌群—膽汁酸代謝—T細胞功能—B細胞與抗體應答”之間的功能性關聯通路，并探討了利用外源補充次級膽汁酸逆轉抗生素干預所導致的疫苗抗體應答下降的可能性。該研究是國際上首項以系統免疫學方法在人群中建立“腸道微生態對疫苗初始免疫應答的因果機制模型”的工作，不僅拓展了對疫苗應答個體差異本質機制的理解，也為開發基于微生態干預的個體化疫苗增強策略提供了理論基礎與功能驗證。同時，該研究亦為抗生素合理使用、腸道菌群重建及新型疫苗佐劑設計提供了重要的科學依據與理論支撐。

第一作者馮玉鵬博士現任斯坦福大學免疫研究所資深研究科學家（Senior Research Scientist），研究方向包括B細胞命運決定機制、免疫代謝調控與系統疫苗學。

https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.03.015

制版人： 十一

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