4月17日，賽諾菲一口氣拿下Earendil Labs兩款“同類首創(chuàng)雙抗”全球獨(dú)家權(quán)：HXN-1002（α4β7和TL1A）和HXN-1003（TL1A和IL23），Earendil Labs將獲得1.25億美元預(yù)付款，以及總額高達(dá)17.2億美元的里程碑付款等。

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01

TL1A/FcRn靶點(diǎn)是否具備“爆點(diǎn)基因”？

1.1 TL1A靶點(diǎn)：通路放大器與抗纖維化雙重作用

TL1A（TNF-like ligand 1A）如同炎癥通路的"智能放大器"，通過與其唯一配體死亡受體3（DR3）的結(jié)合激活一系列炎癥信號(hào)通路。包括調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分化、上調(diào)促炎細(xì)胞因子（如IL-17A、IL-6）的表達(dá)，并影響成纖維細(xì)胞的活性。

從臨床路徑來看，TL1A既是炎癥通路的放大器，也是抗纖維化的解決方案。在炎癥性腸?。↖BD）中，TL1A在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）患者的腸黏膜中廣泛上調(diào)，這使其成為精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。此外，研究顯示，中和TL1A可逆轉(zhuǎn)結(jié)腸纖維化進(jìn)程，限制促纖維化因子如TGF-β1等的表達(dá)，這為早期干預(yù)IBD相關(guān)性纖維化提供了理論依據(jù)。

圖1.TL1A和DR3在免疫應(yīng)答中的角色

1.2 FcRn靶點(diǎn)：IgG代謝調(diào)控的精準(zhǔn)干預(yù)點(diǎn)

與TL1A針對炎癥通路不同，F(xiàn)cRn（新生兒Fc受體）則扮演著抗體代謝的"智能管家"。它能通過pH值依賴的循環(huán)機(jī)制，將IgG抗體從溶酶體降解途徑中搶救回來。但在自身免疫疾病中，這個(gè)生理機(jī)制反而延長了致病抗體的壽命。通過阻斷FcRn（開發(fā)FcRn的抑制劑），可以實(shí)現(xiàn)對多種自身抗體的"無差別清除"，堪稱自身免疫領(lǐng)域的"萬能鑰匙"。應(yīng)用廣泛，涵蓋重癥肌無力（MG）、特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）等疾病。

圖2.FcRn抑制劑作用機(jī)制

02

臨床需求：自免賽道的痛點(diǎn)與機(jī)會(huì)

2.1 炎癥性腸病未滿足的治療需求

炎癥性腸?。↖BD）是一種導(dǎo)致消化道長期炎癥的疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。目前，現(xiàn)有抗TNF藥物盡管療效突出，但全球范圍內(nèi)約有40%的IBD患者對抗TNF生物制劑治療呈現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性失應(yīng)答。此外，長期炎癥帶來的腸纖維化問題普遍存在，超過50%的IBD患者在五年以上病程中合并纖維化并發(fā)癥，而現(xiàn)有靶向療法對纖維化干預(yù)的效果有限。

前面已經(jīng)提到，TL1A既是炎癥通路的放大器，也是抗纖維化的解決方案。抑制TL1A不僅可以減少成纖維細(xì)胞數(shù)量，還能逆轉(zhuǎn)纖維化相關(guān)指標(biāo)。

2.2 FcRn靶點(diǎn)適應(yīng)癥擴(kuò)展?jié)摿?/strong>

FcRn靶點(diǎn)體現(xiàn)了“一藥多治”的潛力。除了在MG和ITP中的有效應(yīng)用，其進(jìn)一步擴(kuò)展至系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、視網(wǎng)膜病變等疾病。不僅如此，其與現(xiàn)有免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合治療方案也受到業(yè)界極大的關(guān)注。

03

商業(yè)化路徑：

從靶點(diǎn)到市場的轉(zhuǎn)化邏輯

3.1 TL1A靶點(diǎn)藥物臨床表現(xiàn)

全球范圍內(nèi)尚無靶向TL1A的藥物獲批上市，正在臨床階段的同靶點(diǎn)候選藥物均由國外藥企研發(fā)。目前至少有十余款TL1A靶點(diǎn)藥物在研，包括單抗和雙抗，6項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，其中進(jìn)展最快的是tulisokibart，3期適應(yīng)癥為潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩病（CD）和系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的間質(zhì)性肺部疾?。⊿Sc-ILD）。

表1.MNC現(xiàn)有主要TL1A管線布局（來源BioMice百奧動(dòng)物公眾號(hào)）

隨著前三條管線（duvakitug、RG6631和tulisokibart）陸續(xù)披露臨床數(shù)據(jù)，TL1A靶點(diǎn)潛力被進(jìn)一步釋放。

? TL1A靶點(diǎn)有較好的臨床治療效果：在UC患者中，duvakitug、RG6631和tulisokibart臨床緩解率分別為47.8%、29%、26.5%；在CD患者中，duvakitug、RG6631和tulisokibart內(nèi)鏡響應(yīng)率分別為47.8%、26%、26%。

? TL1A靶點(diǎn)有可控的安全性和耐受性：duvakitug、RG6631和tulisokibart均顯示出良好的耐受性和安全性，沒有報(bào)告嚴(yán)重的不良事件。

三條管線比較下來，療效上duvakitug具有優(yōu)勢，但是到底誰是best-in-class藥物，還需要看更大規(guī)模的3期臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)。

前面也提到，4月17日，賽諾菲獲得了Earendil Labs自主研發(fā)的兩款潛在同類首創(chuàng)雙特異性抗體HXN-1002（α4β7和TL1A）和HXN-1003（TL1A和IL23）的全球獨(dú)家權(quán)利，Earendil Labs將獲得1.25億美元預(yù)付款，以及總額高達(dá)17.2億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，以及產(chǎn)品銷售的分層特許權(quán)使用費(fèi)。

圖3.Earendil Labs與賽諾菲達(dá)成了一項(xiàng)全球獨(dú)家許可協(xié)議

值得一提的是，三生國健的重組抗TL1A單抗SSGJ-627成為國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入IND階段的TL1A單抗，臨床前研究顯示，SSGJ-627 與 TL1A 具有高親和力及特異性的結(jié)合，在不同動(dòng)物模型中展示出顯著的藥效。同時(shí)，SSGJ-627 具備良好、可接受的安全性。

圖4.三生國健SSGJ-627進(jìn)入IND

3.2 FcRn抑制劑市場的表現(xiàn)

阻斷FcRn通路的藥物包括靶向FcRn單克隆抗體藥物和體外重組的Fc片段蛋白，相關(guān)領(lǐng)域的藥物產(chǎn)品包括：Fc重組蛋白藥物Efgartigimod、單抗 Rozanolixizumab、M281和 SYNT001等。

圖5.FcRn抑制劑研究布局

①Efgartigimod（艾加莫德，Argenx公司），作為全球首款獲批的FcRn抑制劑，其在重癥肌無力患者中的療效不俗，真實(shí)世界證據(jù)顯示治療方案的應(yīng)答率達(dá)70%以上。其商業(yè)化潛力也得到驗(yàn)證，2024年海外年銷售額已經(jīng)突破20億美元，同比增長84%。

Efgartigimod是人源IgG1的Fc結(jié)構(gòu)的體外重組蛋白片段。該產(chǎn)品利用Argenx的專有的點(diǎn)突變技術(shù)分別在5個(gè)位點(diǎn)對Fc片段的序列進(jìn)行了突變，突變后的Fc蛋白和FcRn的結(jié)合力在中性和酸性的條件下得到了顯著增強(qiáng)。2020年5月底Argenx公司宣布，Efgartigimod在治療抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性全身性重癥肌無力（gMG）患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中，達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。2021年12月，Efgartigimod作為全球首款FcRn拮抗劑獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)。2021年1月再鼎醫(yī)藥與Argenx達(dá)成獨(dú)家授權(quán)合作，負(fù)責(zé)Efgartigimod在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化工作。

圖6.首個(gè)周期輸注完成后的療效

②Nipocalimab(M281)是美國生物醫(yī)藥公司Momenta的核心產(chǎn)品管線。其分子本質(zhì)是去糖基化的全人源IgG1抗體，靶向FcRn，去掉了抗體的Fc功能。Nipocalimab在預(yù)防胎兒和新生兒溶血性疾病方面獲得了孤兒藥認(rèn)定和罕見兒科疾病認(rèn)定。目前已經(jīng)處于臨床 III 期研究階段。2020年 8 月 ，強(qiáng)生宣布以 65 億美元收購Momenta，從而將該產(chǎn)品納入到旗下。

③Rozanolixizumab(UCB-7665)是來自布魯塞爾生物技術(shù)公司UCB Biopharma的一種皮下給藥的人源化IgG4抗體，能特異性結(jié)合人FcRn，阻斷FcRn與IgG的相互作用，抑制循環(huán)中的IgG，誘導(dǎo)致病性IgG自身抗體的清除。II 期臨床研究顯示，其總IgG和抗-AChR抗體滴度平均降低68%，目前正處于 III 期研究中。

④Batoclimab(RVT1401)是來自和鉑醫(yī)藥的一種完整的人源單克隆抗體，與FcRn結(jié)合，阻斷FcRn-IgG相互作用以加速自身抗體的降解，治療各種致病性IgG介導(dǎo)的自身免疫疾病。該產(chǎn)品曾在中國被納入突破性治療品種，目前正在開展多種適應(yīng)癥的臨床研究。

04

MNC的商業(yè)布局與競賽

多家跨國公司（MNC）已完成針對TL1A或FcRn的巨額交易：

● 默沙東2023年以108億美元收購Prometheus Biosciences，將tulisokibart列為核心管線。

● 羅氏同年以71億美元收購Telavant，重點(diǎn)開發(fā)RG6631。

● 賽諾菲同年與梯瓦（Teva Pharmaceuticals）達(dá)成合作協(xié)議，以15億美元投入Duvakitug研發(fā)。

● 2021年1月，再鼎醫(yī)藥與Argenx達(dá)成獨(dú)家授權(quán)合作，負(fù)責(zé)Efgartigimod在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化工作。

● 2020年 8 月 ，強(qiáng)生宣布以 65 億美元收購Momenta，從而將Nipocalimab(M281)納入旗下。

FcRn賽道已有產(chǎn)品上市，并且強(qiáng)生、argenx等多家大型藥企布局。TL1A領(lǐng)域則因全球尚無獲批產(chǎn)品而呈現(xiàn)高度開放的市場環(huán)境，默沙東、羅氏、賽諾菲等MNC已先后啟動(dòng)研發(fā)并取得關(guān)鍵進(jìn)展，這些交易不僅代表了MNC對該靶點(diǎn)機(jī)制的認(rèn)可，也再次說明其百億美元市場潛力。

05

TL1A/FcRn靶點(diǎn)下一步開發(fā)趨勢如何？

5.1 臨床設(shè)計(jì)的創(chuàng)新：個(gè)性化與聯(lián)合終點(diǎn)

多終點(diǎn)設(shè)計(jì)：TL1A在IBD治療中可結(jié)合內(nèi)鏡改善、生物標(biāo)志物動(dòng)態(tài)變化等復(fù)合終點(diǎn)，以更全面評(píng)估療效。這一設(shè)計(jì)可顯著提高新藥通過III期試驗(yàn)的概率。

分層治療：FcRn抑制劑可基于循環(huán)IgG水平、生物標(biāo)志物特征制定個(gè)體化給藥方案，提高療效穩(wěn)定性。

5.2 靶點(diǎn)聯(lián)合開發(fā)：從單一療法到組合拳

新靶點(diǎn)間的協(xié)同效應(yīng)成為創(chuàng)新熱點(diǎn)。例如：TL1A靶點(diǎn)可嘗試與IL-23抑制劑或JAK抑制劑聯(lián)合構(gòu)成“炎癥雙阻斷”，并與抗纖維化藥物聯(lián)合治療IBD并發(fā)癥；FcRn抑制劑亦可與免疫抑制劑或腫瘤免疫藥物形成聯(lián)合方案。

當(dāng)TL1A遇見FcRn，這不僅是兩個(gè)靶點(diǎn)的邂逅，更是免疫治療范式革命的序章。在這個(gè)百億美元級(jí)的競技場上，中國藥企正奮勇直追。雖然前路仍有科學(xué)迷霧（如TL1A的腸外效應(yīng)、FcRn的免疫穩(wěn)態(tài)平衡），但敢于在"無人區(qū)"探索的勇者，終將收獲創(chuàng)新的饋贈(zèng)。讓我們共同期待，這些"免疫調(diào)節(jié)器"如何改寫人類對抗自免疾病的史詩！

參考資料

[1] Earendil Labs Announces Worldwide Exclusive License Agreement with Sanofi for Next-Generation Bispecific Antibodies for Autoimmune and Inflammatory Bowel Diseases

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，信息公開

[3] TL1A靶點(diǎn)：兩全其美的自免炎癥通路放大器能否通過成藥性考驗(yàn)？BiG生物醫(yī)藥創(chuàng)新社

[4] 一文了解新生兒Fc受體（FcRn）。小藥說藥

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