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4月17日，最新發表在Cell雜志上的一項研究中，來自杜克大學、德克薩斯大學、阿肯色大學的一個科學家團隊找到了一種能夠提升PROTAC分子攝取的方法。這種新方法利用一種叫做CD36的蛋白質來幫助PROTAC進入細胞。研究顯示，新方法使得進入癌細胞的PROTAC藥物增加了7.7~22.3倍，治療效果最高提升了23倍。小鼠研究表明，PROTAC攝取的提高導致了更強的腫瘤抑制作用。

該研究描述了一種利用細胞表面蛋白CD36的新型藥物設計策略（圖片來源：Nature）

橫跨細胞膜脂質雙分子層的被動擴散（與濃度梯度相關）被廣泛認為是小分子藥物吸收的主要機制。脂溶性小分子（分子量[MW]≤500 Da）更有可能通過細胞脂膜的高疏水性核心被動擴散穿過細胞膜。非常大的分子（例如，MW>800 Da）不能被動地穿過質膜。這一規律在很大程度上定義了小分子五規則（the rule of five,Ro5）。

然而，很多遠超出Ro5的藥物也可以被細胞吸收，比如PROTAC。雖然PROTAC分子量大且結構復雜，但其中一些分子具有令人驚訝的細胞滲透性和口服生物利用度。科學家們對這些超出Ro5（beyond Ro5, bRo5，MW>700 Da）的大尺寸分子的細胞攝取機制了解甚少。

受體介導的內吞作用是細胞吸收細胞外分子，尤其是那些尺寸過大而無法通過質膜擴散的生物分子的基本途徑。在與內吞膜受體結合后，細胞外分子觸發膜彎曲形成內吞坑或膜內陷。內體溶酶體（endolysosome）中的胞外分子實現內化后，分子可以在細胞內釋放，受體可以再循環到細胞表面進行另一輪攝取。

在這項最新研究中，科學家們發現CD36在體外和/或體內通過其介導的EEA1/Rab5內體級聯，結合并促進多種PROTAC和其它大尺寸分子和/或極性小分子藥物（如rapalink-1, rapamycin, navitoclax, birinapant, tubacin和doxorubicin）的攝取和療效。

PROTAC的細胞攝取、活性和生物學特性依賴于CD36介導的內吞作用（來源：Cell）

CD36介導的內吞作用是許多PROTAC體外和體內生物學功能所必需的，如基于VHL的BRD4 PROTAC SIM1-Me、MZ1和基于CRBN的臨床階段AR PROTAC ARV-110。前列腺淋巴結癌、22Rv1前列腺癌和HCC1806三陰性乳腺癌細胞中CD36的缺失在很大程度上阻斷了這些PROTAC分子的抗增殖活性。這些結果表明，PROTAC的細胞攝取及體內、體外活性依賴于CD36介導的內吞作用。

通過可切割鍵靶向CD36的結構修飾可以提高PROTAC的滲透性和活性（來源：Cell）

基于這些發現，研究人員設計了一種新的化學內吞藥物化學策略（chemical endocytic medicinal chemistry strategy），通過前藥策略，利用結構修飾，改善PROTAC與CD36的結合。用靶向CD36的結構修飾策略，可顯著提高PROTAC的細胞攝取、蛋白質降解效率以及體內外抗腫瘤活性。

靶向CD36增強PROTAC抗腫瘤活性（來源：Cell）

論文共同通訊作者、德克薩斯大學的Hong-Yu Li教授表示：“這是完全出乎意料的。幾十年來，人們一直認為如此大的分子無法有效地穿過細胞膜。在這項新研究中，我們鑒定出CD36是一種攝取蛋白，并優化了相關藥物使其能夠與CD36更好的結合，從而幫助這些分子實現內化，有效作用于靶蛋白。”

“這一發現很重要，因為它有望挽救許多先前因為細胞攝取較差而被認為無法使用的藥物，將其轉化為臨床有用的疾病治療方法。” 杜克大學醫學院共同領導該研究的Hui-Kuan Lin教授說道。

Hui-Kuan Lin博士、Hong-Yu Li博士及Zhiqiang Qin博士是該研究的共同通訊作者（圖片來源：杜克大學）

該研究結果由參與研究的每個團隊獨立復制，包括來自阿肯色大學的Zhiqiang Qin博士實驗室。

PROTAC是當前熱門的藥物研發方向，正在被開發用于癌癥、自身免疫性疾病、神經退行性疾病等多種適應癥。據醫藥魔方NextPharma?數據庫，目前全球有超500個項目同步在研，最快的已經進入III期臨床。該研究或將對PROTAC的開發帶來重要影響。

來源：Cell

CD36蛋白大量存在于腸、皮膚、肺、眼睛甚至一些腦細胞的細胞表面。除 PROTAC 外，許多其它 bRo5 藥物也有望利用相同的策略實現改進（該研究顯示， CD36 可促進分子量在 543-2245 Da 之間的分子的細胞攝取）。 接下來，研究團隊將推進這一策略的臨床評估。

參考資料：

[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00386-1

[2]https://medschool.duke.edu/news/scientists-hack-cell-entry-supercharge-cancer-drugs

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