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親和力竟是藥物療效的關鍵密碼？首個原研PCSK9單抗——托萊西單抗憑何實現“精準狙擊+長效降脂”？李勇教授為您一一解答。

托萊西單抗作為我國自主研發的創新藥物，擁有充足的產能，打破了國外產品的長期壟斷，具有同時降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和脂蛋白a[Lp（a）]“雙降”的特點，并已納入國家醫保目錄，為我國血脂管理提供了優質且安心的全新選擇。

一項實驗深入分析了托萊西單抗、依洛尤單抗和阿利西尤單抗三種藥物與前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的親和力差異。研究結果顯示，托萊西單抗與PCSK9的親和力強于依洛尤單抗和阿利西尤單抗（表面等離子共振法和生物膜層干涉法兩種檢測方法測得的托萊西單抗與PCSK9的親和力分別是依洛尤單抗的1.85倍和2.57倍，是阿利西尤單抗的5.38倍和4.71倍），其高親和力可能得益于托萊西單抗采用的酵母展示庫技術[1]。

為此，特邀復旦大學附屬華山醫院李勇教授就PCSK9單抗親和力的臨床意義分享觀點，以期為臨床醫生優化降脂治療提供寶貴的指導。

親和力越強，“鑰匙和鎖”更匹配，效果越強

李勇教授指出，PCSK9單抗的出現無疑給降脂治療帶來了新的突破。PCSK9單抗與PCSK9蛋白的結合強度，可通過親和力這一指標來衡量。

李勇教授表示，為了更好地理解親和力的概念，我們可以把PCSK9單抗與PCSK9蛋白的關系想象成“鑰匙”和 “鎖”。PCSK9蛋白是一個結構復雜的“鎖”，而高親和力的PCSK9單抗則是一把經過精細打磨的“鑰匙”。這把“鑰匙”能夠準確無誤地插入復雜的“鎖孔”，牢牢卡住，不易脫落，從而高效地阻斷PCSK9蛋白與低密度脂蛋白受體（LDLR）的結合，恢復并增強肝細胞清除血液中LDL-C的能力。相反，低親和力的PCSK9單抗就像一把與鎖孔配合不佳的鑰匙，勉強插入后也容易松脫，導致其與PCSK9蛋白的結合不夠牢固，降脂效果大打折扣。

PCSK9單抗與靶點PCSK9蛋白結合的牢固程度即親和力至關重要，直接影響其療效和安全性。

高親和力讓PCSK9單抗更有效、更安全

1.在療效方面：高親和力的PCSK9單抗能夠更特異地與PCSK9蛋白結合，顯著降低PCSK9蛋白破壞肝細胞表面LDLR的能力，從而恢復并增強肝細胞清除血液中LDL-C的能力，帶來更顯著的降脂效果。此外，PCSK9單抗與PCSK9蛋白的高親和力結合，可以減緩單抗的清除速度，從而延長藥物的有效作用時間。這意味著患者在接受一次注射后，藥物能夠在體內持續發揮降脂作用，減少給藥頻率，提高治療的便利性和依從性。

2.在安全性方面：高親和力的PCSK9單抗能減少與其他蛋白或化合物的非特異性結合，從而降低潛在的副作用發生風險，提高了使用的安全性。

李勇教授強調，降脂治療是一個長期過程，需要持續數年甚至終生。高親和力的PCSK9單抗藥物憑借其卓越療效和安全性，在降脂治療中成為降脂的優選方案。

更高親和力的托萊西單抗有三大必殺技

李勇教授表示，作為我國科研人員和臨床醫生攜手研發成功的首個原研PCSK9單抗，托萊西單抗以其卓越的降脂效果，為中國心血管疾病的預防和治療帶來了新的希望。

強效降脂：“狙擊手”級精準打擊

相比較于已上市的進口PCSK9單抗，托萊西單抗展現了更為高效地降低LDL-C的能力，這一顯著效果與托萊西單抗與PCSK9蛋白的高親和力特性密切相關。托萊西單抗在近1300例不同類型的中國高膽固醇血癥患者群體中進行了廣泛的研究，研究結果顯示，與他汀類藥物聯合使用時，托萊西單抗可使LDL-C降低幅度達到70%[2-4]。此外，托萊西單抗可使Lp（a）降低幅度接近50%，優于依洛尤單抗和阿利西尤單抗（約20%-30%降幅）。李勇教授特別強調，Lp（a）在動脈粥樣硬化中的作用超越了LDL-C，其致炎作用可直接導致動脈粥樣硬化。因此，托萊西單抗在降低LDL-C和Lp（a）方面的雙重作用，可能有助于長期維持抗動脈粥樣硬化效果，進而顯著降低心腦血管事件的風險。

持久降脂：26天超長“待機王”

托萊西單抗的高親和力不僅提升了其降脂效果，還顯著延長了其在體內的有效作用時間。托萊西單抗的半衰期長達26.1天，接近4周，而依洛尤單抗僅為11.4天，阿利西尤單抗僅為5.5天。托萊西單抗的長半衰期使其每月注射一次，也可平穩降低LDL-C水平。既往Ⅰ期臨床試驗也顯示，托萊西單抗降低LDL-C的持續時間較依洛尤單抗更長，其原因可能源于二者抗體親和力的差異[5]。

平穩降脂：拒絕血脂波動

此外，托萊西單抗的清除率僅為0.162L/天，低于依洛尤單抗（0.256L/天）和阿利西尤單抗（0.908L/天）。更低的清除率表明托萊西單抗在體內的代謝速度較慢，這使得藥物能夠更長時間地維持穩定的血藥濃度，從而確保血脂水平能夠平穩降低。即使在臨床試驗中的洗脫期間，LDL-C水平并未出現反彈現象，這充分證明了托萊西單抗對LDL-C的控制能力。

總結

托萊西單抗作為我國首個原研PCSK9單抗，以其高親和力帶來了強效、持久和平穩的降脂特點，為高膽固醇血癥的治療帶來了新希望。托萊西單抗在降低LDL-C和Lp（a）方面的卓越表現，使其在心血管疾病的預防和治療中占據了舉足輕重的臨床地位。托萊西單抗的成功研發和臨床應用，不僅展示了我國在生物醫藥領域的創新能力，也為全球血脂管理領域貢獻了“中國智慧”與“中國方案”。

專家簡介

李勇 教授

• 復旦大學醫學院內科學教授

• 復旦大學附屬華山醫院內科學（心血管病學）主任醫師

• 復旦大學博士研究生導師

• 中國高血壓聯盟副主席

• 中國心血管代謝聯盟副主席

• 國家心血管病專家委員會心血管代謝醫學專業委員會常務委員

• 中華醫學會心血管病分會高血壓學組委員

• 中國醫師協會高血壓專業委員會常務委員

• 中國醫師協會心力衰竭專業委員會常務委員

• 中國醫院協會心臟康復管理委員會常務委員

• 中國國家心血管病專家委員會第一、二屆委員

• 中國醫師協會心血管內科醫師分會第一、二、三屆委員會委員

• Fellow , European Society of Cardiology ( FESC )

參考文獻：

[1]馨婷,韓冷,郭澄,等. 抗前蛋白轉化酶枯草溶菌素9單克隆抗體的體外活性表征[J]. 中國藥業,2024,33(23):45-51.

[2]Huo Y, Chen B, Lian Q, et al. Tafolecimab in Chinese patients with non-familial hypercholesterolemia (CREDIT-1): a 48-week randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Reg Health West Pac. 2023 Sep 28;41:100907.

[3]Chai M, He Y, Zhao W, et al; CREDIT-2 investigators. Efficacy and safety of tafolecimab in Chinese patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (CREDIT-2). BMC Med. 2023 Feb 28;21(1):77.

[4]Qi L, Liu D, Qu Y, et al. Tafolecimab in Chinese Patients With Hypercholesterolemia (CREDIT-4): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial. JACC Asia. 2023 Jul 11;3(4):636-645.

[5]Liu HH, Li S, Li JJ. Tafolecimab, a Third Monoclonal Antibody for PCSK9 as the Novel Lipid-Lowering Drug Around the World: A Narrative Review. Drugs. 2025 Apr 1.

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