前言

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因之一。中國肺癌的發病高峰年齡為80-84歲，死亡高峰年齡＞85歲[1]。老年肺癌患者可能承擔更高的死亡風險，與＜60歲患者相比，70-79和＞80歲非小細胞肺癌（NSCLC）患者的死亡率分別增加了21%和76%[2]。隨著生理衰老，免疫系統會被重塑，免疫衰老引起低度炎癥和免疫檢查逃逸，導致腫瘤發生，同時也可能影響腫瘤治療效果和不良反應[3,4]。近年來，免疫檢查點抑制劑(ICIs)在老年NSCLC患者中的使用頻率逐漸增高，顯著改善了老年肺癌患者預后[5-8]。阿替利珠單抗在NSCLC領域的持續探索中，憑借出色的療效與安全性為晚期NSCLC老年患者帶來安心優選，為其免疫治療長生存獲益持續護航。本文將分享一例阿替利珠單抗為ECOG PS 2的晚期NSCLC老年患者帶來5年長生存獲益案例，以期為該類患者臨床診療提供思路。

披荊斬棘，阿替利珠單抗單藥

為“特殊人群”帶來曙光

盡管晚期或轉移性NSCLC患者的免疫治療取得了進展，但關鍵的一線試驗僅限于ECOG PS為0-1且中位年齡為≤65歲的患者[9]。而真實世界中，約半數NSCLC患者超過70歲[10-11,13]，≥40%的患者因ECOG PS差(≥2)和/或伴隨嚴重合并癥，通常被排除在臨床試驗之外[9,12]。老年、ECOG PS≥2和/或伴隨合并癥的患者，臨床治療需求遠未得到滿足。

日本一項真實世界研究探索了免疫聯合化療在≥75歲NSCLC患者一線治療的療效與安全性[14]。在1245例患者中，22%患者PD-L1 TPS<1%，31%患者PD-L1 TPS為1-49%，34%患者PD-L1 TPS≥50%。34%患者接受了免疫單藥治療，28%接受了免疫聯合化療，余下人群接受化療方案。結果顯示，免疫單藥組的總生存期（mOS）為19.8個月，免疫聯合化療組為20.0個月。無論PD-L1表達如何，免疫聯合化療組與免疫單藥組之間的OS與無進展生存期（PFS）無顯著性差異。該研究結果提示，免疫單藥可作為老年NSCLC患者治療選擇。

與此同時，阿替利珠單抗也在老年免疫治療領域的積極探索，讓晚期NSCLC老年患者的治療迎來曙光。在不適合含鉑雙藥化療的老年患者中，阿替利珠單抗單藥一線治療相比化療也顯示出顯著的生存期益處，mOS分別為（10.3 vs 9.2個月），2年生存率翻倍（24.3% vs 12.4%）。且無論ECOG PS評分情況如何，阿替利珠單抗治療均展現出一致的OS獲益趨勢[9]。

實例展現，阿替利珠單抗治療ECOG PS 2的老年共病患者實現5年長生存

患者為84歲男性，有吸煙史（500支/年）、高血壓史以及前列腺增生史，服用氨氯地平、代文。2016年體檢發現“右上葉結節”，后隨訪。2018年8月30日因“發現右肺結節2年余，咳嗽、咳痰1月”入院。無明顯誘因下出現咳嗽，痰不易咳出，無發熱。

我院2018年8月30日胸部CT示：右肺上葉腫塊，考慮惡性病變可能大。縱隔淋巴結腫大。兩肺散在慢性感染性病變，左肺上葉多發斑點狀鈣化，兩肺多發泡性氣腫及肺大泡影；心包少量積液。 腦MR增強示：兩側額頂葉缺血灶，老年腦，枕大池擴大。2018年8月31日腹部B超示：肝、胰腺、脾、腎、雙側腎上腺未見占位，后腹膜未見淋巴結腫大，雙側鎖骨上未見明顯腫大淋巴結及腫塊 。2018年9月4日骨掃描示：全身平面+腰盆部斷層骨顯像示脊柱頸段左側異常顯像劑濃聚（自述有頸椎病史）；脊柱椎體多發點狀顯像劑攝取增強。2018年9月3日行氣管鏡檢查，見右上葉B3開口見新生物完全堵塞B3，熒光粉色，右B1、2受壓。病理示：（右上葉腫塊活檢）鱗狀細胞癌。NGS示：TP53 4號外顯子，豐度：30.66% ，FGFR1拷貝數擴增 (CN=3.49)，未見敏感基因突變。2018年9月21日腹部CT增強示：腹部CT檢查未見明顯異常，部分椎體高密度影。

圖1 2018-9-3氣管鏡檢查

結合各項檢查，該患者入院診斷為原發性支氣管肺癌（中央型，右上葉，鱗癌），C-T4N2M1（心包，骨），IV期，ECOG 2分。

一線治療經過及療效評價：

• 2018.10.10-2023.1.31予阿替利珠單抗 1200mg，70周期。

  入組臨床研究“在不適合含鉑方案治療的初治晚期或復發性（綜合治療難治的IIIB期）或轉移性（IV期）非小細胞肺癌患者中研究ATEZOLIZUMAB對比化療的療效和安全性：一項III期、開放性、多中心、隨機研究”。

• 70周期后療效評價部分緩解（PR）。定期復查，未見進展或新發轉移。

圖2 治療期間胸部CT

• 2023.3.15-2024.1.15予阿替利珠單抗 1200mg，14周期。

  因前一項臨床研究結束，患者入組另一項研究 “一項在既往入組GENENTECH和/或F.HOFFMANN-LAROCHE LTD申辦的阿替利珠單抗研究的患者中開展的開放性、多中心、拓展研究（IMBRELLA C）”。

• 14周期后病情穩定，生存時間64.6月。

圖3 治療期間胸部CT

再添新彩，指南新增為晚期NSCLC老年患者開出希望之花

作為NSCLC免疫治療的先驅者，阿替利珠單抗具有豐富的循證醫學證據。其單藥一線治療晚期NSCLC的III期IMpower110研究結果顯示，阿替利珠單抗單藥較標準化療用于PD-L1高表達的晚期NSCLC患者，mOS顯著延長了7.1個月（20.2 vs 13.1個月,P=0.0106），死亡風險相對下降41%（HR=0.59）[15]。治療晚期非鱗狀NSCLC的IMpower130&132匯總分析表明，在≥75歲患者亞組中，阿替利珠單抗+鉑類雙藥化療較單純化療可顯著改善PFS（HR=0.59）和OS（HR=0.65），其臨床獲益和安全性與總人群保持一致[16]。綜上所述，阿替利珠單抗一線治療可為老年NSCLC人群提供新的選擇。

在本病例中，患者為84歲高齡老年患者，ECOG PS 2分，且有高血壓、前列腺增生合并癥，不適合雙藥含鉑方案化療。基于既往研究結果，阿替利珠單抗可為晚期NSCLC老年患者（無論ECOG PS評分情況如何）帶來顯著的生存獲益[9,14,15]。因此，給予該病例阿替利珠單抗單藥進行一線治療，其治療結果也再次驗證了阿替利珠單抗的卓越療效，該病例治療期間未見進展或新發轉移，病情穩定，OS達5年+，取得了顯著且持續的生存獲益。

2024年發布的《CSCO非小細胞肺癌診療指南》[16]也首次將阿替利珠單抗列為治療驅動基因陰性，ECOG PS 2分晚期NSCLC患者的II級推薦，無論鱗癌或非鱗癌患者均從中獲益，且為該類人群唯一的一線免疫治療推薦，進一步強化了阿替利珠單抗在免疫治療領域的地位，為多數被排除在免疫治療的關鍵臨床研究之外但卻是臨床上常見的患者群體提供了更高級別的循證醫學證據，也為免疫治療更精準安全的使用再添新彩。

專家簡介

-錢嘉琳教授 -

• 上海市胸科醫院呼吸內科副主任醫師，醫學博士

• 中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會委員

• 上海市女醫師協會肺癌專業委員會委員

• 參與多項國家/市級科研課題

• 參與多項國際及國內多中心藥物臨床研究

• 近年以第一作者/通訊作者發表SCI論文7篇，核心期刊論文3篇

參考文獻

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[17]CSCO非小細胞肺癌診療指南（2024版）.

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