培養(yǎng)肉技術(shù)相對(duì)成熟，但最大的難題并非細(xì)胞培養(yǎng)，而是細(xì)胞存活。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室培育的肉類無(wú)法將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)循環(huán)輸送到組織深處。細(xì)胞死亡，組織壞死，原本可以成為牛排的肉最終變成了糊狀。

近日，來(lái)自日本的研究人員破解了這一難題。東京大學(xué) Shoji Takeuchi教授團(tuán)隊(duì)在 Trends in Biotechnology 發(fā)表重磅研究“Scalable tissue biofabrication via perfusable hollow fiber arrays for cultured meat applications”，在組織工程領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)里程碑式進(jìn)展。

該團(tuán)隊(duì)通過(guò)開(kāi)發(fā)具有仿生血管功能的中空纖維陣列生物反應(yīng)器（Hollow Fiber Bioreactor, HFB），成功培育出了一塊長(zhǎng) 7 厘米、寬 4 厘米、厚 2.25 厘米，重量 11.1 g 的整塊肉，大小與雞塊相當(dāng)，其規(guī)模較既往報(bào)道提升一個(gè)數(shù)量級(jí)。此項(xiàng)突破性技術(shù)的核心在于解決了大體積組織工程中營(yíng)養(yǎng)/氧氣輸送難題，為合成生物學(xué)與細(xì)胞農(nóng)業(yè)開(kāi)辟了新路徑。

這種肉尚未采用食品級(jí)材料制成，研究團(tuán)隊(duì)也尚未品嘗過(guò)。不過(guò)，研究人員正在與多家公司洽談，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)這項(xiàng)技術(shù)

此前，許多人已在實(shí)驗(yàn)室中培育出肉類。但大多只是培育出微小的肉塊，然后將其組裝成更大的產(chǎn)品。細(xì)胞需要持續(xù)不斷地獲取營(yíng)養(yǎng)和氧氣才能保持健康和生長(zhǎng)。在動(dòng)物體內(nèi)，血管承擔(dān)著這項(xiàng)任務(wù)，將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送到整個(gè)組織。

要讓細(xì)胞在體外長(zhǎng)成厘米級(jí)厚度的肌肉，最大障礙是如何避免中心壞死。天然肌肉依賴毛細(xì)血管輸送養(yǎng)分，而實(shí)驗(yàn)室中傳統(tǒng)方法只能培育毫米級(jí)薄片。研究團(tuán)隊(duì)從腎臟透析技術(shù)獲得靈感，將上千根半透性中空纖維（直徑僅 0.3 毫米）排列成密集陣列，形成人造循環(huán)網(wǎng)絡(luò)。這些纖維如同微型“人工血管”，通過(guò)內(nèi)部灌注培養(yǎng)液，將氧氣與營(yíng)養(yǎng)直接輸送到每個(gè)細(xì)胞周圍。

實(shí)現(xiàn)均勻供應(yīng)的關(guān)鍵在于纖維間距的精準(zhǔn)控制。團(tuán)隊(duì)采用高分辨率光固化 3D 打印技術(shù)，制造出帶有微型錨定結(jié)構(gòu)的纖維導(dǎo)向陣列，確保每根纖維間隔僅 0.55 毫米。這種設(shè)計(jì)讓養(yǎng)分有效擴(kuò)散范圍覆蓋 86% 的組織區(qū)域，同時(shí)錨定結(jié)構(gòu)引導(dǎo)細(xì)胞定向排列，形成類似真實(shí)肌肉的紋理。更值得一提的是，團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出機(jī)器人輔助穿線系統(tǒng)，成功將 1125 根纖維自動(dòng)化組裝成 7 厘米長(zhǎng)的生物反應(yīng)器，為規(guī)模化生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。

圖 | 空心纖維生物反應(yīng)器（HFB）技術(shù)成功培養(yǎng)出的厘米級(jí)雞肉組織的結(jié)構(gòu)和過(guò)程

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)單纖維模型反復(fù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)灌注流速達(dá)到 500 微升/分鐘，內(nèi)部壓力 0.37 kPa 時(shí)，纖維周圍 200 微米范圍內(nèi)的細(xì)胞密度提升至 1.0×103 個(gè)/平方毫米，比靜態(tài)培養(yǎng)提高 2 倍。在厘米級(jí)雞肉塊中，主動(dòng)灌注使肌肉標(biāo)志蛋白（如肌球蛋白重鏈）表達(dá)面積增加 27%，并觀測(cè)到規(guī)律排列的肌節(jié)結(jié)構(gòu)——這是肌肉具備收縮功能的關(guān)鍵證據(jù)。電刺激實(shí)驗(yàn)顯示，培養(yǎng)組織能產(chǎn)生約 5 微米的規(guī)律收縮，證明其功能接近天然肌肉。

為驗(yàn)證人工肉的食用潛力，團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了兩項(xiàng)關(guān)鍵測(cè)試：質(zhì)地剖面分析顯示，灌注培養(yǎng)的肌肉在 50% 壓縮應(yīng)變下承受應(yīng)力比對(duì)照組高 40%，接近真實(shí)雞肉的彈性；游離氨基酸檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，鮮味相關(guān)成分（如谷氨酸）占比顯著提升，雖然總量仍低于天然雞肉，但證實(shí)營(yíng)養(yǎng)輸送改善能直接影響風(fēng)味物質(zhì)積累。

圖 | 厘米級(jí)雞肉組織及其橫截面分析，比較了無(wú)灌注和控制條件下的組織形態(tài)特征

目前，中空纖維需手工移除且不可食用，團(tuán)隊(duì)正探索用纖維素等可降解材料替代。盡管培養(yǎng)一塊 11 克雞肉仍需 360-460 毫升培養(yǎng)基，但該技術(shù)已展示出驚人的代謝效率——單日消耗 1 克葡萄糖，產(chǎn)能接近 2.6×10? 個(gè)細(xì)胞。研究人員表示，這項(xiàng)技術(shù)不僅可用于培養(yǎng)肉，未來(lái)或能幫助制造人工器官或高仿真疾病模型，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮更大價(jià)值。

這項(xiàng)研究首次證明，通過(guò)仿生設(shè)計(jì)與精密制造，實(shí)驗(yàn)室培育組織可突破厘米級(jí)尺寸瓶頸。當(dāng)科技與生命科學(xué)深度交織，或許不久的將來(lái)，餐桌上的“細(xì)胞培養(yǎng)牛排”將與植物肉、發(fā)酵蛋白共同改寫全球食品產(chǎn)業(yè)的未來(lái)圖景。

1.Chen J, Liu M, Chen S, et al. Engineered Therapeutic Bacteria with High-Yield Membrane Vesicle Production Inspired by Eukaryotic Membrane Curvature for Treating Inflammatory Bowel Disease[J]. ACS nano, 2025.

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