【導(dǎo)讀】卵巢癌（OC）通常在晚期才被發(fā)現(xiàn)，并且在手術(shù)或化療后復(fù)發(fā)率很高。因此，開發(fā)新的卵巢癌治療策略至關(guān)重要。

4月17日，南華大學(xué)/中南大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“IGF2BP3/ESM1/KLF10/BECN1 positive feedback loop: a novel therapeutic target in ovarian cancer via lipid metabolism reprogramming”，本研究旨在探究?jī)?nèi)皮細(xì)胞特異性分子 1（ESM1）在卵巢癌（OC）中的作用。體外實(shí)驗(yàn)表明，ESM1 通過抑制 BECN1 介導(dǎo)的自噬來抑制脂解。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng) m6A 甲基化修飾的 ESM1 促進(jìn)了膽固醇合成并抑制了脂肪分解。ESM1 的高表達(dá)預(yù)示著卵巢癌患者的不良預(yù)后。ESM1 通過 IGF2BP3/ESM1/KLF10/BECN1 正反饋調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，這為卵巢癌的治療提供了一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07571-7#Sec31

研究背景

01

卵巢癌（OC）是一種致命的婦科癌癥，也是全球女性常見的致死病因。由于其無癥狀的特點(diǎn)以及缺乏有效的早期生物標(biāo)志物，卵巢癌患者往往在晚期才被確診。盡管已開發(fā)出多種藥物和治療策略來治療卵巢癌，如手術(shù)和化療，但患者的復(fù)發(fā)率仍然很高。因此，為了開發(fā)有前景的診斷和治療干預(yù)措施，迫切需要研究卵巢癌進(jìn)展的具體機(jī)制。

ESM1是一種 50 千道爾頓的分泌型蛋白聚糖，在調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、炎癥性疾病和腫瘤進(jìn)展方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。ESM1 在多種癌癥中被視為癌基因，是很有前景的治療靶點(diǎn)和預(yù)后指標(biāo)。ESM1 在結(jié)直腸癌中顯著過表達(dá)，對(duì)患者生存具有出色的預(yù)測(cè)性能。同樣，ESM1 在三陰性乳腺癌細(xì)胞系和患者組織中也過表達(dá)，這與不良預(yù)后相關(guān)。ESM1 在卵巢癌組織中顯著上調(diào)，也與患者不良預(yù)后相關(guān)。研究表明，ESM1 與卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，可被視為卵巢癌患者的新生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。然而，ESM1 在卵巢癌中的具體致癌機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。

體內(nèi) m6A 甲基化修飾的 ESM1 調(diào)節(jié)卵巢癌中的脂質(zhì)代謝

02

研究人員進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步探究 m6A 甲基化 ESM1 在卵巢癌體內(nèi)對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)控作用。研究人員將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染 oe-ESM1、sh-ESM1、sh-IGF2BP3 和 oe-IGF2BP3 的 A2780 細(xì)胞注射到裸鼠體內(nèi)，觀察腫瘤生長(zhǎng)情況。各組裸鼠體重均隨時(shí)間逐漸增加，但組間無顯著差異。IGF2BP3 的沉默抑制了 ESM1 過表達(dá)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的促進(jìn)作用，而 IGF2BP3 的過表達(dá)則逆轉(zhuǎn)了 ESM1 沉默對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。此外，IGF2BP3 的沉默抑制了腫瘤中 ESM1 的表達(dá)，而 IGF2BP3 的過表達(dá)則促進(jìn)了腫瘤中 ESM1 的表達(dá)。隨后，通過分析脂質(zhì)代謝相關(guān)指標(biāo)的水平，研究人員發(fā)現(xiàn) IGF2BP3 的沉默抑制了 oe-ESM1 對(duì) FASN、SCD1、HMGCS1、HMGCR 和 CD36 表達(dá)的上調(diào)，對(duì) ACOX1 表達(dá)的下調(diào)，以及對(duì)外周血中 TG、NEFA 和 TC 積累的促進(jìn)作用。IGF2BP3 的過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了 ESM1 沉默所導(dǎo)致的 FASN、SCD1、HMGCS1、HMGCR 和 CD36 表達(dá)的下調(diào)、ACOX1 表達(dá)的上調(diào)以及外周血中 TG、NEFA 和 TC 積累的抑制。綜上所述，這些結(jié)果表明，體內(nèi) m6A 甲基化修飾的 ESM1 調(diào)節(jié)了卵巢癌中的脂質(zhì)代謝。

m6A 甲基化修飾的 ESM1 調(diào)節(jié)了卵巢癌小鼠的脂質(zhì)代謝

結(jié)論

03

總之，本研究結(jié)果表明，ESM1 通過 IGF2BP3/ESM1/KLF10/BECN1 的正反饋調(diào)節(jié)卵巢癌中的脂質(zhì)代謝。ESM1 有望成為卵巢癌的預(yù)后生物標(biāo)志物和有效的治療靶點(diǎn)。這項(xiàng)工作將為基于 ESM1 調(diào)節(jié)的新型卵巢癌治療策略的開發(fā)提供新的見解。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07571-7#Sec31

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