中國是糖尿病大國，患病人數高達 1.48億。隨著我國人口老齡化程度的不斷加深以及生活方式的持續轉變，糖尿病已成為嚴重威脅國民健康的重大公共衛生問題，給“健康中國 2030”戰略帶來了嚴峻挑戰。胰島素的臨床應用和新型治療手段的出現使糖尿病病人壽命延長，原本隱匿或晚發的糖尿病心肌損傷“從幕后走到前臺”，糖尿病患者發生心力衰竭的風險是非糖尿病患者的 2~4 倍，心肌損傷已成為糖尿病患者死亡的重要風險因素。脂代謝紊亂和心肌結構異常是糖尿病心肌損傷的兩大典型病理特征，但化學代謝紊亂如何導致物理結構異常、代謝與結構相互偶聯并協同促進糖尿病心臟功能障礙的機制尚未闡明。系統解析代謝-結構病理性聯接的作用模式與分子機制，有望揭示糖尿病心肌損傷的病理生理新機制，為阻斷代謝-結構交互作用的糖尿病心肌病精準治療提供新策略和干預新靶點，為全球糖尿病患者的心血管保護提供中國智慧。

近日，中山大學中山醫學院、中山大學實驗動物中心蔡衛斌教授團隊與中山大學孫逸仙紀念醫院生殖醫學中心陳慧教授團隊合作在知名期刊Circulation Research上發表了題為Metabolic Coordination Structures Contribute to Diabetic Myocardial Dysfunction的研究論文。該研究利用代謝流與組學分析、三維透射電鏡等技術觀察了ACBP通過結合肌小節關鍵結構蛋白MyBPC3阻抑心肌收縮裝置，從代謝-結構病理聯接角度闡釋糖尿病心肌損傷新機制。

該團隊通過多維度研究體系（涵蓋T2DM患者心肌標本、糖尿病模型小鼠及基因編輯動物），發現伴有心臟收縮和舒張功能障礙的糖尿病小鼠心臟表現出增強的脂質代謝和受損的超微結構。研究中，作者通過分析4個2型糖尿病（T2DM）心肌轉錄組公共數據集，發現酰基輔酶A結合蛋白（ACBP）是糖尿病心肌中上調的重要脂代謝基因。與此一致的是，人類樣本和動物模型分析證實，ACBP在T2DM患者和小鼠心肌組織中表達顯著升高，且血清ACBP水平與疾病進展正相關。為了進一步明確ACBP是否參與糖尿病心肌損傷，團隊構建了心肌細胞特異性敲除ACBP小鼠（α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠）。結果發現，α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠表現出T2DM誘導的心臟重塑和心功能障礙的減輕，包括心肌肥大、纖維化、超微結構損傷的減輕以及心肌細胞收縮性和心臟功能的增強。相反，通過AAV9-cTnT介導的心肌特異性ACBP過表達會進一步加劇糖尿病小鼠心肌損傷，db/db小鼠提前出現更嚴重的收縮/舒張功能障礙、心肌纖維化和超微結構損傷。

為了研究心肌特異性敲除Acbp改善T2DM小鼠心功能是否由于代謝改變所導致，團隊利用13C標記的葡萄糖和棕櫚酸進行了同位素標記的代謝流示蹤分析。實驗結果表明，α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠心臟中葡萄糖氧化增強而脂肪酸利用減少，ATP生成效率提升，表明ACBP缺失使糖尿病心肌代謝重編程和代謝補償改善心肌能量供應。同時，心肌過表達ACBP使db/db小鼠出現更嚴重的收縮/舒張功能障礙、心肌纖維化和肌小節結構紊亂。活體代謝流分析顯示，ACBP過表達進一步抑制葡萄糖利用并加劇心肌脂毒性。

為了進一步探究代謝和結構耦聯的分子基礎，團隊通過Co-IP聯合質譜技術發現ACBP在糖尿病心肌中與心肌骨架結構蛋白—心肌型肌球蛋白結合蛋白（MyBPC3）直接結合。免疫共沉淀、激光共聚焦和高分辨率透射電鏡三維重構顯示，ACBP-MyBPC3相互作用阻礙了MyBPC3協助肌球蛋白和肌動蛋白之間橫橋結構的形成，導致粗/細肌絲交聯結構減少和破壞肌小節收縮裝置，從而抑制心肌收縮。ACBP缺失可恢復糖尿病心肌中肌絲的規則排列。ChIP-seq和熒光素酶報告基因實驗證實，糖尿病心臟中高表達的PPARγ直接結合Acbp啟動子并促進其轉錄。在體外心肌細胞中敲低PPARγ可顯著降低ACBP表達，提示PPARγ-ACBP軸是糖尿病心肌代謝-結構偶聯的關鍵調控通路。

綜上所述，本研究首次提出“代謝-結構偶聯”是糖尿病心肌病的重要發病機制，糖尿病狀態下ACBP可作為同時改善心肌代謝和結構異常的雙效靶點，靶向干預ACBP可同步實現心肌代謝重塑（恢復底物代謝靈活性）和結構修復（解除ACBP-MyBPC3病理互作），有望成為改善DCM的潛在治療靶點，為探索糖尿病心肌病新機制及設計新治療策略提供了重要依據。

中山大學中山醫學院、中山大學實驗動物中心蔡衛斌教授、譚靜副研究員和中山大學孫逸仙紀念醫院生殖醫學中心陳慧教授為論文的共同通訊作者。中山大學中山醫學院2020級博士吳騰（現為中山大學孫逸仙紀念醫院生殖醫學中心博士后）和2019級博士黃統生為共同第一作者。中山大學實驗動物中心/廣東省疾病模式動物工程技術研究中心、中山醫學院代謝組平臺黃蓬教授團隊、生命科學學院電鏡平臺張勤奮副教授團隊、中山醫學院科研儀器平臺等為本研究提供重要技術支撐。

原文鏈接：https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.124.326044

制版人：十一

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