多能干細胞的發現是現代醫學的大事件，對于基礎和臨床研究都具有劃時代的意義。1981年，英國科學家Martin Evans等人從小鼠植入前囊胚內細胞團（Inner cell mass）中，分離出一種核型正常、具有多種分化潛能、可在體外無限增殖的細胞，這種細胞被命名為胚胎干細胞（ESC ,Embryonic stem cell），從此掀開了胚胎干細胞的研究熱潮。直到1998年，Thomson等科學家才從才從體外受精的囊胚中成功分離人胚胎干細胞。隨后，Austin Smith在2009年將干細胞的多能性定義為兩個特定狀態：Primed和Na?ve，進一步豐富了干細胞的分類。然而，要將胚胎干細胞真正應用到臨床上面臨著兩大方面的障礙。其一，分離胚胎干細胞需要破壞胚胎，這面臨著巨大的倫理學的爭議；其二，采用胚胎干細胞進行移植很可能發生免疫排斥問題，容易對病人造成傷害甚至危及生命。2006年，日本科學家山中伸彌通過在小鼠成纖維細胞中過表達四個轉錄因子成功誘導出多能干細胞，稱為誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）。在接下來的2007年，山中伸彌和美國科學家湯姆森實驗室又分別成功誘導了人的誘導多能干細胞，人的iPSCs的出現為干細胞領域的研究開啟了新的篇章。iPSCs可以解決干細胞研究所面臨的兩個難題：破壞胚胎所帶來的倫理學爭議以及異體移植所帶來的免疫排斥。從上個世紀從多能干細胞誕生以來，人們已經通過觀察認識到，與體細胞相比，早期發育的卵子和各種多能干細胞，都有一個共同的特征：細胞核周圍有明顯的線粒體分布。然而核周分布的線粒體對于干細胞的命運決定有何作用，這一世紀謎題一直沒有答案。

線粒體可以在細胞內的特定位置富集，以滿足能量生產、信號傳導的需求。蛋白馬達是線粒體在細胞骨架上運動的驅動力。劉興國團隊長期聚焦于線粒體重塑調控多能干細胞命運的研究，從活性氧簇【1, 2】、代謝【3-5】、組分【6-8】等多個角度系統描述了線粒體反向調控細胞核的全新模式，同時也發現線粒體用其部分信使RNA使用細胞核中心法則，揭示全新的線粒體與細胞核的緊密聯系及中心法則交互使用的機制【9】。

2025年4月9日劉興國團隊在Nature Metabolism發表關于線粒體未折疊蛋白反應（Mitochondrial unfolded protein response, UPRmt）調控間充質-上皮轉化（MET）和上皮-間充質轉化 (EMT) 等細胞可塑性，而這一可塑性在胚胎發育、組織再生和癌癥轉移等生物過程中發揮重要作用【10】。

劉興國團隊持續的工作關于線粒體趨核分布調控MET的成果于2025年4月11日在線發表于Stem Cell Reports期刊上，題目為Perinuclear Mitochondrial Clustering for Mesenchymal-to-Epithelial Transition in Pluripotency Induction，該研究揭示了線粒體趨核分布在多能性獲得過程中的決定因素是Oct 4這一核心因子，通過激活Wnt/β-catenin信號通路進而影響MET順利進行的新機制【11】。這一發現進一步擴展了線粒體重塑，特別是線粒體的亞細胞定位變化在多能干細胞獲得進程中的重要作用，回答了世紀之謎。

團隊首先發現在體細胞重編程早期第三天開始（D3），線粒體呈現趨向細胞核周圍運輸，并一直維持趨核分布。同時發現三個轉錄因子中，只有Oct4可以介導線粒體趨核。Oct4是多能干細胞的標志，它在多能干細胞中的高表達可以激活干細胞多能性維持所必須的編碼蛋白和非編碼RNA。隨著干細胞的分化，Oct4的表達水平會迅速下降。劉興國團隊的發現表明，Oct4是介導體細胞重編程中線粒體趨核運輸的關鍵因子，暗示ESCs中的線粒體趨核分布也離不開Oct4的調控作用。轉錄組測序結果也表明SKO和Oct4單因子都可以激活線粒體趨核運輸相關復合物的活性，從而激活了線粒體的趨核運輸。基于此，團隊通過RNA干擾抑制了線粒體趨核運輸關鍵亞基Dynein的活性，發現體細胞重編程被抑制了。此外，Drp1介導的線粒體分裂也會影響線粒體的趨核分布。初步研究表明線粒體趨核分布調控了MET標志蛋白E-cadherin的表達從而調控了MET的順利進行。進一步研究表明，線粒體趨核主要是通過激活了Wnt/β-catenin信號，而β-catenin不是通過進入細胞核而發揮作用，而是通過直接調控了MET的關鍵蛋白E-cadherin的穩定性而參與了MET的進行，從而最終調控iPSCs的多能性獲得。

這項研究揭示了在體細胞重編程進程早期線粒體會呈現趨核分布并且線粒體趨核分布對于體細胞重編程的順利進行是不可或缺的。線粒體的趨核分布主要是通過激活了Wnt/β-catenin信號通路而上調了β-catenin的蛋白表達量，而上調的/β-catenin可以通過提高MET標志蛋白E-cadherin的穩定性而參與了MET的調控。

間充質-上皮轉化（MET）和上皮-間充質轉化 (EMT) 在胚胎發育、組織再生和癌癥轉移發揮作用，所以線粒體趨核調控MET具有廣泛的發育和病理意義。線粒體在細胞骨架上運動，與細胞核的關系，是“吾棲絲路頭，卿立絲路尾”，在多能性的情況下，讓線粒體“陌上花開,可緩緩歸矣”，趨核到細胞核的身邊。本研究發現了線粒體趨核調控MET的新機制，豐富了線粒體重塑調控多能性獲得的新功能，有望為線粒體重塑調控細胞命運的理論創新提供參考。

圖：線粒體趨核運輸通過調控間充質-上皮轉化影響干細胞多能性獲得

本研究由中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院、廣州醫科大學、中國科學院香港創新研究院再生醫學與健康創新中心和香港大學等多個研究組合作完成。劉興國研究員為文章通訊作者。項鴿，劉梓煌、袁澤彬、應仲富、丁英哲為文章的并列第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2025.102474

劉興國中國科學院廣州健康院發育與再生醫學研究所 所長 獲國家杰青，國家重點研發項目首席科學家（2項），國家自然科學基金“基礎科學中心”項目,政府特殊津貼。發表論文90余篇，被引超過8000次，其中以通訊或第一作者60余篇。2015年以來以通訊作者發表研究論文34篇，其中30篇唯一或最后通訊作者發表在Cell Metabolism（3篇）、Nature Metabolism（2篇）、Nature Structural & Molecular Biology等雜志。3篇獲得F1000推薦，10篇為封面。團隊歡迎報考研究生、招聘博士后。

制版人：十一

參考文獻

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