上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
環狀 RNA（circRNA）是一類具有調控潛能的非編碼 RNA，但其在前列腺癌和肺腺癌向神經內分泌前列腺癌（NEPC）和小細胞肺癌（SCLC）轉化過程中的作用仍未得到探索。
環狀 RNA（circRNA）是一類主要通過反式剪接產生的非編碼 RNA（ncRNA）。由于缺乏多聚腺苷酸（poly(A)）尾，circRNA 容易在 mRNA 測序中被遺漏，因此在許多轉錄組學分析研究中被忽略。目前，全轉錄組測序已報告了數千種具有組織和發育特異性表達模式的 circRNA。在癌癥中，circRNA 主要通過與 miRNA 和蛋白質相互作用調節各種癌癥特征，從而推動癌癥進展。
但 circRNA 在前列腺癌和肺腺癌向神經內分泌前列腺癌（NEPC）和小細胞肺癌（SCLC）轉化過程中的作用仍未得到探索。
2025 年 4 月 17 日，多倫多大學何厚勝教授團隊聯合中國科學院上海營養與健康研究所秦駿研究員團隊，在Cancer Cell期刊發表了題為：Circular
RMSTcooperates with lineage-driving transcription factors to govern neuroendocrine transdifferentiation 的研究論文。
該研究首次揭示了環狀 RNARMST（circRMST）在神經內分泌腫瘤轉分化中的核心作用，闡明了其通過調控關鍵轉錄因子 SOX2 和 NKX2-1 穩定性的雙重機制，為靶向腫瘤譜系可塑性提供了全新視角。
癌細胞能夠表現出譜系可塑性，即向另一種發育譜系轉變的過程，以此作為逃避靶向治療的一種機制。
前列腺和肺是腺癌能夠劫持神經元轉錄程序并轉分化為侵襲性的神經內分泌前列腺癌（NEPC）和小細胞肺癌（SCLC）的兩個部位。
NEPC 和 SCLC 具有相似的基因組和轉錄組改變，包括幾乎普遍存在的腫瘤抑制因子 RB1 和 TP53 的缺失以及神經元和發育轉錄因子的獲得，這些可用于將腫瘤分類為分子亞型。在 SCLC 中，已提出四種亞型：SCLC-A（ASCL1）、SCLC-N（NEUROD1）、SCLC-P（POU2F3）和 SCLC-Y/I（YAP1/inflamed）。在 NEPC 中也觀察到了類似的亞型，但其亞型分類尚未成為常規實踐。
盡管在神經內分泌轉分化過程中已對許多蛋白因子進行了表征，但 circRNA 的作用在很大程度上仍未被探索，該研究旨在填補這一空白。
在這項最新研究中，研究團隊鑒定出環狀 RNA——circRMST是一種在神經內分泌前列腺癌（NEPC）和小細胞肺癌（SCLC）中異常豐富的 circRNA，且在人類和小鼠之間具有很強的保守性。
利用 shRNA、siRNA、CRISPR-Cas13 和 CRISPR-Cas9 技術進行的功能研究一致表明，
circRMST對腫瘤生長以及神經內分泌命運主調控因子 ASCL1 的表達至關重要。在神經內分泌前列腺癌 （NEPC）基因工程小鼠模型中，敲除
Rmst基因可阻止神經內分泌轉分化，使腫瘤維持在腺癌狀態。
從機制上來說，
circRMST與譜系轉錄因子 SOX2 和 NKX2-1 發生物理相互作用， 一方面，
circRMST與 SOX2 直接結合，維持 SOX2 對 ASCL1 啟動子的基因組結合能力；另一方面，
circRMST缺失會激活自噬-溶酶體途徑，通過分子伴侶 HSC70 介導 NKX2-1 蛋白的降解。因此，
circRMST通過與 SOX2 和 NKX2-1 的雙重作用來調控 ASCL1，其缺失會 破壞神經內分泌轉錄網絡的穩定性。
該研究的核心發現：
circRMST
在神經內分泌腫瘤中含量豐富且呈環狀化；circRMST
對腫瘤生長和 ASCL1 表達至關重要；circRMST
對神經內分泌腫瘤的轉分化是必需的；circRMST
通過與 SOX2 和 NKX2-1 相互作用并調節它們來調控 ASCL1。
總的來說，這項研究研究強調了circRMST在驅動神經內分泌轉分化以及維持神經內分泌前列腺癌（NEPC）和小細胞肺癌（SCLC）中的神經內分泌特征方面發揮著關鍵作用。其不僅可作為神經內分泌腫瘤的特異性標志物，更可能成為逆轉腫瘤耐藥性的新靶點。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00128-X
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