復旦大學附屬腫瘤醫院教授邵志敏、江一舟、楊文濤，副主任醫師李俊杰團隊，首次系統揭示了影響新一代抗人表皮生長因子受體-2（HER2）抗體-藥物偶聯物（ADC）藥物療效的腫瘤空間特征，并構建了首個可以預測新一代抗HER2 ADC藥物療效的實用模型，為這類新型抗腫瘤藥物的精準應用提供了有力參考工具。4月10日，相關研究發表于《癌細胞》，雜志同期配發評述，稱該研究“向著ADC的精準應用邁出了重要一步”。

“魔法子彈”亟需療效預測實用工具

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，根據分子特征可以細分為多種亞型。其中，HER2陽性乳腺癌是一類以HER2基因擴增和過表達為特征的分子亞型，約占所有乳腺癌的15~20%，具有侵襲性強、易復發轉移的特點。

邵志敏表示：“HER2是乳腺癌重要的驅動基因和預后指標，同時也是腫瘤靶向治療的重要靶點。隨著靶向治療藥物的突破性進展，HER2陽性乳腺癌已成為實體瘤靶向治療研究的典范。”

近年來，以德曲妥珠單抗（T-DXd）和瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）為代表的新一代抗HER2 ADC藥物，正在重塑乳腺癌的臨床用藥格局。

“ADC藥物由單克隆抗體、連接子和細胞毒性藥物三部分組成。”邵志敏解釋，相較于傳統化療“大范圍轟炸”的方式，ADC藥物治療就像是給“化療子彈”（細胞毒性藥物）加裝了自動導航的“魔法”（單克隆抗體），將治療藥物精準傳遞至腫瘤組織內部，在實現精準殺滅腫瘤的同時，減少對正常器官和組織的損傷。

目前，乳腺癌的治療效果已經取得顯著飛躍，在復旦大學附屬腫瘤醫院，乳腺癌患者的五年總體生存率已經達到93.6%。然而，仍有部分乳腺癌患者會出現耐藥和復發轉移，且相當一部分為HER2陽性乳腺癌患者。

一大原因是，不同患者對新一代抗HER2 ADC藥物的敏感性存在顯著差異，其內在機制涉及復雜的腫瘤異質性和腫瘤微環境特征，臨床上此仍缺乏系統認識，亟需能夠預測其療效的實用工具來指導患者的精準用藥。

空間組學和AI技術助力

為突破乳腺癌的治療瓶頸，邵志敏領銜團隊開展了II期乳腺癌新輔助治療平臺型臨床研究FASCINATE-N。

前期研究結果顯示，國產新一代ADC藥物SHR-A1811單藥方案的病理完全緩解（pCR）率達到63%，與標準四藥化療聯合“雙靶”方案療效相當，且安全性總體可控，有望在未來成為抗HER2靶向治療的“新基石”。

基于新一代ADC藥物的藥理作用特點，團隊借助AI技術，系統解析了腫瘤的空間結構。

結果顯示，腫瘤空間特征在HER2陽性乳腺癌患者中對ADC藥物SHR-A1811這一“魔法子彈”治療的反應中發揮了關鍵作用，并且在不同激素受體（HR）亞組中存在顯著差異。

在HR陰性亞組中，免疫微環境的空間特征與療效顯著相關，在療效較好的患者中，基線穿刺樣本中的免疫細胞更加富集，且免疫細胞與腫瘤細胞的距離更短，免疫細胞向腫瘤細胞巢的浸潤更加顯著。

在HR陽性亞組中，HER2強陽性腫瘤細胞的空間分布與療效的關系更為密切。在療效較好的患者的腫瘤中，HER2強陽性細胞的聚集程度更低，空間分布更加均勻，且這種成簇分布的空間特征，與腫瘤細胞中調高的腔面樣分子特征相關。

值得一提的是，上述腫瘤空間特征與傳統雙靶治療的療效無關，提示這些特征是新一代抗HER2 ADC藥物所特有的。

研究團隊進一步整合了患者的臨床病理特征、H&E染色數字病理圖像和HER2 免疫組化染色數字病理圖像，并應用AI方法提取和篩選關鍵變量，建立了能夠預測新一代ADC藥物SHR-A1811的實用模型，在訓練集和驗證集中的曲線下面積分別達到0.95和0.86。

邵志敏表示，該研究首次系統地揭示了腫瘤空間特征對新一代抗HER2 ADC藥物療效的影響，為進一步研究該類藥物的敏感和耐藥機制奠定了基礎，研究中建立的模型則為這類新型藥物的精準應用提供了參考工具。（來源：中國科學報 江慶齡）

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