腦膠質瘤是嚴重危害人類健康的惡性腫瘤。在抗擊腦膠質瘤的過程中，科學家發現了一種精準調控基因表達的工具——小干擾RNA（siRNA）。然而，要讓siRNA順利抵達“戰場”，卻是一場充滿挑戰的“征途”。

近期，中國科學院生物物理研究所研究員范克龍和閻錫蘊團隊，提出了鐵蛋白靶向遞送siRNA治療腦膠質瘤的新策略。

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基因治療挑戰重重

siRNA能抑制特定致癌基因表達，展現出較好的抗腫瘤潛力，然而其在臨床應用面臨多重障礙。

進入體內后，siRNA因其微小尺寸極易被腎臟這一高效“清道夫”迅速清除。并且因為其缺乏靶向性，如“無頭蒼蠅”般四處游蕩，難以抵達腫瘤部位。

同時，siRNA作為帶負電的親水性分子，難以穿透細胞膜，即便僥幸進入細胞，大部分仍逃不過溶酶體這一“回收站”的無情降解。

因此，在腦膠質瘤的治療中，最為嚴峻的障礙莫過于血腦屏障，這道生物屏障讓許多傳統遞送系統在此“折戟沉沙”。開發既能跨越血腦屏障又能特異性靶向腫瘤的siRNA遞送載體，成為攻克腦膠質瘤的關鍵突破口。

過去十余年，研究團隊系統性研究揭示了，人源重鏈鐵蛋白（HFn）具有特異性識別腫瘤和跨越血腦屏障的特性，經過攻關，這次他們又有了新發現。

▲siRNA鐵蛋白載體的設計、篩選及其在腦膠質瘤治療中的應用

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天然的“智能運輸隊”

在尋找理想的siRNA遞送載體時，研究團隊將目光投向了一種天然存在的納米籠——鐵蛋白。

人源重鏈鐵蛋白（HFn）憑借兩項“絕技”，既能識別腫瘤標志物，又能跨越血腦屏障，成為siRNA遞送的理想候選者。

然而，要讓這位天然“運輸隊”成功運送siRNA，必須突破溶酶體逃逸這一關鍵瓶頸。為了解決這一難題，研究團隊設計了一系列鐵蛋白突變體。

首先，對鐵蛋白進行“內裝修”，通過引入正電突變，使帶負電的siRNA能夠與其結合。隨后，對蛋白的關鍵組裝界面進行設計，使其能在弱酸環境中重新釋放siRNA。

▲鐵蛋白突變體的設計

研究團隊篩選出一款新型遞送載體——tHFn(+)。這一載體進入細胞后，能夠在內體的弱酸環境中解聚釋放siRNA，同時暴露出內部正電荷，促使溶酶體逃逸，推動siRNA逃離溶酶體進入細胞質發揮作用。

▲tHFn(+)實現溶酶體逃逸

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“精準打擊”腦膠質瘤

億萬年的進化賦予生物大分子獨特的結構與功能，它們蘊藏著破解醫學難題的密碼。從天然鐵蛋白到智能遞送系統，該研究生動詮釋了生物納米技術的巧思。

研究發現，在細胞層面，tHFn(+)載體能夠高效遞送siRNA，精準敲低目標基因的表達。更令人振奮的是，體內外研究均證實tHFn(+)具備穿越血腦屏障的能力，并能特異性靶向腦膠質瘤。在小鼠模型中，由于該載體成功遞送，促使腫瘤生長獲得顯著抑制。

▲tHFn(+)載體遞送siTERT抑制小鼠腦膠質瘤生長

該研究設計的鐵蛋白載體，在遞送針對不同靶點的siRNA分子時展現出優異的廣泛適用性，為RNA干擾療法在腫瘤、遺傳病等疾病中的應用提供了全新策略和平臺。未來，這一技術或將成為攻克多種疾病的“萬能鑰匙”，為精準醫療開辟新路徑。

參考文章：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr9266

來源：中國科學院生物物理研究所

責任編輯：宋同舟