作者｜豆苗

2023年，當全球減肥藥市場被GLP-1類藥物點燃時，一款曾被稱為“女性偉哥”的老藥Bremelanotide（布美諾肽，Vyleesi）正悄然上演一場“科學變形記”。這款由美國生物技術公司Palatin研發的藥物，自 2019年6月21日被美國FDA批準用于治療絕經前女性的獲得性、廣義的性欲減退障礙（Hypoactive sexual desire disorder，HSDD）后，因市場表現慘淡幾乎被遺忘。然而，隨著其轉向肥胖適應癥的臨床研究啟動，人們突然意識到——它背后隱藏的黑皮質素受體4（Melanocortin 4 receptor， MC4R）靶點，或許才是解開代謝疾病治療謎題的關鍵鑰匙。

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被誤解的靶點：性欲與食欲的糾纏

Bremelanotide的故事始于人類對欲望的探索，卻意外叩開了代謝調控的大門。2019年，當它以“粉紅偉哥”的身份登陸市場時，醫學界關注的焦點是其激活MC4R帶來的血流增強效應。Bremelanotide是神經肽激素α黑素細胞刺激素（alpha melanocyte-stimulating hormone，α-MSH） 的合成肽類似物，對黑皮質素4 型受體（被認為對性功能很重要）具有高親和力，通過皮下注射，能讓女性在45分鐘內感受到性欲提升，但高達62%的面部潮紅和40%的惡心發生率，讓大多數患者望而卻步。四年時間，它的全球銷售額始終未能突破百萬美元，母公司Palatin市值一度跌破5000萬美元，瀕臨退市邊緣。

Bremelanotide 在 HSDD 中的神經生物學和療效

轉折發生在科學家重新審視MC4R的生物學本質時。這個分布于下丘腦的G蛋白偶聯受體，實際上是能量代謝的“中央處理器”——當它被激活時，不僅能調節性行為相關神經通路，更會同步啟動兩大生存程序：關閉饑餓信號與開啟燃脂引擎。動物實驗顯示，持續激活MC4R的小鼠在兩周內體重下降30%，且優先消耗內臟脂肪；人類遺傳學研究則發現，攜帶MC4R功能增強突變的人群，肥胖風險降低50%以上。這種“一石二鳥”的機制，讓Bremelanotide從情欲催化劑變身為代謝調節器的轉型成為可能。

Bremelanotide分子結構（左）和MC4R 二級結構（右）

MC4R生理功能

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機制破局：超越GLP-1

當前大熱的GLP-1類藥物雖能通過延緩胃排空降低食欲，卻無法解決能量代謝的底層邏輯問題。患者在使用司美格魯肽等藥物時，常遭遇肌肉流失、平臺期過早到來的困擾。而MC4R激動劑的獨特之處在于，它直接作用于下丘腦的POMC神經元——人體能量平衡的“總控開關”。

瘦素黑皮質素通路

MC4R 變體顯示信號轉導偏差并防止肥胖

當Bremelanotide與MC4R結合時，會觸發級聯反應：一方面抑制產生饑餓信號的AgRP神經元，使大腦對瘦素的敏感性提升3倍；另一方面激活交感神經系統，促使白色脂肪組織“褐變”（即轉化為燃燒熱量的褐色脂肪）。臨床前研究顯示，這種雙重作用可使基礎代謝率提升15-20%，相當于每日自動消耗200大卡熱量。更關鍵的是，它可能突破現有減肥藥“減重不縮脂”的瓶頸，研究證實，MC4R激活劑能特異性靶向內臟脂肪，將腹部脂肪分解速率提高至常規水平的3倍。

MC4R肥胖相關突變和肥胖保護突變影響多種分子機制

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Palatin的孤注一擲：技術重構與商業豪賭

面對巨額虧損，Palatin將公司命運全盤押注在MC4R靶點的重新詮釋上。科研團隊對Bremelanotide進行了分子手術：將線性肽鏈改造為環狀結構，使其對MC4R的選擇性提高200倍，并將半衰期從2小時延長至8小時。更重要的是，他們改變了給藥策略——從“按需注射”轉為每周一次的緩釋制劑，這種調整不僅降低了潮紅等副作用發生率，還能維持穩定的血藥濃度以持續激活代謝通路。

Palatin管線

在商業布局上，Palatin展現出驚人的敏銳度。2023年與韓國大熊制藥達成3.2億美元授權協議，提前鎖定亞洲市場；同時申請專利將MC4R激動劑的肥胖適應癥保護至2034年。但其面臨的挑戰同樣嚴峻：現金儲備僅能支撐到2025年第二季度，而競爭對手的MC4R口服藥物已進入臨床快車道。Amgen的口服小分子AMG-786在Ⅰ期試驗中實現4周減重5%，諾和諾德更是將MC4R與GLP-1靶點融合，開發出具有協同效應的雙功能分子。

Bremelanotide 對肥胖女性體重的影響（來自兩項 1 期隨機對照試驗的數據）

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未來戰場：從基因療法到代謝

MC4R賽道的競爭已超越單一藥物范疇，演變為技術路線的多維對抗。基因治療公司Bluebird Bio嘗試用AAV病毒載體修復MC4R突變患者的基因缺陷，雖然單次治療費用可能高達200萬美元，但為遺傳性肥胖提供了根治可能；禮來則開發出同時激活MC4R與GIP受體的雙靶點藥物，在動物模型中實現“1+1>2”的減重效應。而最引人遐想的，是MC4R激動劑與GLP-1藥物的聯用前景——提升能耗與抑制攝入的組合可能將平均減重幅度從15%推升至25%以上。

在這場變革中，Bremelanotide的角色愈發微妙。它既背負著“老藥新用”的天然劣勢（如注射劑型的依從性挑戰），又具備快速推進臨床的獨特優勢（已有完整安全性數據）。

Bremelanotide臨床進度

2025年3月31日Palatin宣布 Bremelanotide 與Tirzepatide 聯合給藥達到 2 期肥胖研究的主要終點。在為期 8 周的治療研究中，與安慰劑組相比，共同給藥組的體重減輕了 4.4% （p<0.0001）;聯合給藥組中 40% 的患者體重減輕了 5%，而單獨使用 Tirzepatide 組為 27% （p<0.05）;聯合給藥組 27% 的患者體重減輕了 6%，而單獨使用 Tirzepatide 組為 13% （p<0.05）;聯合給藥組 19% 的患者體重減輕了 7%，而 Tirzepatide 單獨使用組為 0% （p<0.1）。與單獨使用 Tirzepatide 相比，聯合給藥的受試者體重減輕 5% 、 6% 和 7% 的百分比增加，表明聯合給藥具有協同效應。

數據表明，聯合給藥協同導致體重減輕增加，并且聯合給藥不會導致患者的耐受性或安全問題增加；低劑量 MC4R 激動劑Bremelanotide 阻止了結束Tirzepatide 治療后出現的快速體重恢復。這款昔日的“女版偉哥”或能涅槃重生，成為千億減肥市場的新變量。

Palatin 正在推進其下一代 MC4R 長效肽和口服小分子化合物的開發，用于治療一般肥胖、減肥管理、獲得性和先天性下丘腦肥胖，以及潛在的罕見/孤兒遺傳引起的 MC4R 通路疾病。這些療法正在探索作為獨立治療，以及與GLP-1/GIP（腸促胰島素療法）聯合使用，以及作為多種遺傳性肥胖癥的單一療法。IND 申請預計將于 2025 年第四季度提交，臨床數據預計將于 2026 年上半年提交。

結語

Bremelanotide的跨界重生，揭示了生物醫藥行業最深刻的生存法則：靶點的多維價值決定藥物的生命周期。當Palatin在女性健康領域鎩羽而歸時，是科學家對MC4R機制的深度理解，讓一款瀕臨退市的產品重獲戰略價值。這種“認知紅利”正在重塑行業格局——據FDA統計，過去五年獲批的新藥中，超過30%源自老靶點的適應癥拓展。或許在不遠的未來，我們評判一款藥物的價值，不再局限于它治療何種疾病，而在于它解鎖了多少生物通路的可能性。

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