前言

近年來，以PD-1檢查點抑制劑為代表的免疫治療在多種晚期和復發性癌癥中展現出顯著療效，顯著延長了患者的生存期。然而，免疫治療的有效性仍局限于部分患者，如何擴大免疫治療的獲益人群，成為當前亟待解決的臨床挑戰。

值得注意的是，隨著免疫治療的廣泛應用，一種此前在放療領域較為罕見的現象——遠隔效應——逐漸受到關注。遠隔效應指的是對局部腫瘤進行放療后，未接受放療的遠處轉移病灶也出現縮小或消退的現象。近年來的研究表明，放療與免疫治療的聯合使用顯著提高了遠隔效應的發生率。本期贛州市人民醫院張學兵醫生分享一例肝癌肺轉移放療聯合免疫治療產生遠隔效應病例，以期為放療與免疫治療的協同作用提供新的臨床參考。

患者基本信息

• 患者女性，47歲；

• 初始入院主訴：反復右上腹部隱痛1年；

• 既往無特殊病史。

既往檢查及初步診斷

• 患者于2023年11月無明顯誘因出現右上腹部間斷隱痛，無惡心、嘔吐，無腹脹、腹瀉，無瘙癢黃染。未予重視。

• 2024年11月2日出現右上腹部疼痛較前加重，于2024-11-11就診某醫院完善檢驗提示：AFP：18.9ng/ml。

• 2024-11-15胸腹部增強CT示：1．肝右后葉占位性病變，考慮原發性肝癌伴周圍多發子灶形成，局部突破肝臟包膜向輪廓外生長，不除外侵犯右側腎上腺可能；右后縱隔（左心房右后方）、肝門及腹膜后多發增大淋巴結，考慮轉移性淋巴結；2．雙肺多發結節，考慮轉移瘤；3．主胰管稍擴張。

• 臨床診斷肝惡性腫瘤，2024-11-18于介入科行TACE＋肝臟穿刺病理活檢，術后病理示：（肝臟）鏡下形態結合免疫表型符合中分化肝細胞癌。詳見下圖：

治療情況

• 于2024-11-20開始卡瑞利珠單抗（200mg，d1，Q3W）＋阿帕替尼（250mg，QD）治療。

• 2024-12-10復查CT示肝右后葉病灶內仍存在活性，病灶周圍多發子灶形成，部分較前略增大。

• 2024-12-12在介入下行肝動脈栓塞化療。

• 2024-12-19、2025-01-14、2025-2-6行第2-4周期免疫治療：卡瑞利珠單抗200mg，d1，Q3W。持續阿帕替尼靶向治療，2025-01-15開始針對肝病灶及右肺部分轉移灶行姑息性放療，具體為：IMRT , PTV 60Gy/20F。放療結束后3周返院復查提示肝臟活性病灶范圍較前明顯縮小，雙肺轉移灶均較前減少、縮小。具體影像報告如下：
  

• 患者放療前影像（圖1）及放療靶區圖像（圖2）、放療后3周的影像（圖3）如下：

圖1 放療前肺部影像

圖2 放療靶區圖像

圖3 放療后3周的影像

• 該患者通過放療聯合免疫治療，產生了遠隔效應：左肺未放療病灶均明顯減少、縮小。

病例總結

• 患者為肝癌CNLC IIIB期，經過肝介入治療聯合系統治療后，肝臟病灶稍增大，肺部轉移病灶無縮小。因此，我們采用了局部放療手段，但為了減輕放療所導致的肺部相關不良副反應及血液學毒性，我們設計照射肝臟病灶及右肺下葉三個病灶，在不更改系統治療手段的情況下，放療結束后3周復查影像提示：肝臟活性病灶較前減少，雙肺轉移瘤均較前減少、縮小。

張學兵醫生點評

患者通過放療聯合免疫治療，產生了遠隔效應：左肺未放療病灶均明顯減少、縮小。那么遠隔效應產生的具體機制以及如何來增強遠隔效應呢？

首先，遠隔效應產生的具體機制可能有以下三點：

①.免疫激活與抗原釋放

放療通過誘導腫瘤細胞DNA損傷，釋放腫瘤相關抗原（TAAs）和損傷相關分子模式（DAMPs），如高遷移率族蛋白1（HMGB1）和鈣網蛋白，激活樹突狀細胞（DCs）并促進抗原交叉呈遞，從而激活CD8+ T細胞。輻射還可上調干擾素β（IFN-β）和TLR4信號通路，增強T細胞對腫瘤的識別能力。

②.免疫抑制微環境的調控

近期研究發現，放療可能通過PAI-1/SFRP2信號軸誘導遠處腫瘤周細胞轉化為癌癥相關成纖維細胞（SFRP2high CAFs），形成血管周圍免疫抑制微環境，阻礙CD8+ T細胞浸潤。PAI-1通過LRP1/p65通路觸發CAFs的生成，抑制HPGD和CXCL4的表達，進一步限制T細胞募集。

③.代謝與微生物組的調節

腸道低劑量放療（1–3 Gy）可通過改變腸道菌群結構（如富集Christensenella minuta）和代謝產物（如次級膽汁酸），增強樹突狀細胞活性及CD8+ T細胞的腫瘤浸潤，逆轉免疫治療耐藥。

遠隔效應可以給患者帶來治療獲益，但它的發生率比較低，廣泛的應用價值有限。隨著免疫治療的出現，放射治療與免疫治療相結合，與單獨使用放射治療或免疫治療來對比，放射治療聯合免疫治療可以大大提高遠隔效應發生概率。并且不同的免疫抑制劑可以通過不一樣的免疫應答來增強遠隔效應。一些新靶點及干預措施也可以增強遠隔效應。比如：

①抑制PAI-1（如PAI-039）或SFRP2（中和抗體）可逆轉CAFs的免疫抑制功能，在異種移植模型中顯著增強遠隔效應。

②通過低劑量放療或益生菌干預，富集免疫激活菌群（如Christensenella minuta），減少Parabacteroides distasonis等耐藥相關菌，從而來提升免疫治療的療效。

將放射治療和免疫治療更加協調的相結合起來，提高遠隔效應發生率，可能會對患者治療效果產生很大的獲益，進而改善患者的預后并挽救更多的生命。

病例點評專家

張學兵 醫生

贛州市人民醫院

• 醫學碩士，主治醫師

• 江西省整合醫學學會腫瘤分子靶向治療分會委員

• 江西省整合醫學學會腫瘤精準治療分會委員

• 江西省整合醫學學會腫瘤贛州分會委員

• 贛州市抗癌協會淋巴瘤專業委員會第一屆委員會委員

參考文獻：

1. Zhang Y-P，et al. PAI-1-driven SFRP2high Cancer-associated fibroblasts hijack the abscopal effect of radioimmunotherapy. Cancer Cell. 2025 Mar 12:S1535-6108(25)00076-5.

2. Chen J, et al. Low-dose irradiation of the gut improves the efficacy of PD-L1 blockade in metastatic cancer patients. Cancer Cell. 2025 Mar 10;43(3):361-379.

3. Shu R, Lai J-P, Liu D-H, et al. Research progress on enhancing the abscopal effect through the combination of radiation and immunotherapy. Advances in Clinical Medicine. 2024;14(3):1824-1830.

4. Chen D-W, Theelen W, Welsh J, et al.Pembrolizumab with or without radiotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. The Lancet Respiratory Medicine. 2020;8(12):1163-1174.

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