一位服用維拉帕米長(zhǎng)達(dá)十年的高血壓患者，因COVID-19陽性聯(lián)用奈瑪特韋/利托那韋數(shù)日后，引發(fā)完全性心臟傳導(dǎo)阻滯和休克，陷入危機(jī)。最終患者確診為維拉帕米中毒，通過液體復(fù)蘇、升壓治療及鈣劑拮抗，患者成功脫險(xiǎn)，心律恢復(fù)正常。這一罕見病例揭示了多重用藥中潛藏的藥代動(dòng)力學(xué)風(fēng)暴，提示在COVID-19治療中需高度警惕藥物相互作用，尤其是對(duì)長(zhǎng)期服用維拉帕米及合并肝腎疾病的患者，避免可預(yù)防的嚴(yán)重并發(fā)癥。

病例概述

01

現(xiàn)病史

患者，女，58歲，因咳嗽、氣促伴惡心就診。

入院前近一周，患者于家中檢測(cè)COVID-19結(jié)果呈陽性，并自行到急救診所就醫(yī)，接受奈瑪特韋/利托那韋治療。數(shù)日后，患者因服藥期間癥狀加重至醫(yī)院就診。患者自述近3日下肢水腫加重，遂自行將呋塞米用量增加一倍。患者否認(rèn)端坐呼吸、陣發(fā)性夜間呼吸困難或體重增加。急診科查體顯示患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，脈率34次/分，血壓75/ 39 mmHg，經(jīng)4L鼻導(dǎo)管吸氧下的血氧飽和度為95%。體格檢查發(fā)現(xiàn)患者嗜睡，心動(dòng)過緩和雙肺滿布哮鳴音，未聞及心臟雜音。

02

既往史

患者既往有2型糖尿病、肥胖、高脂血癥、高血壓、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝肝炎繼發(fā)肝硬化、慢性腎臟病以及既往已治療的萊姆病病史。

患者每日用藥包括螺內(nèi)酯（50 mg）、維拉帕米（180 mg，每天2次）、呋塞米（40 mg，每天1次）、乳果糖（20 g/mL）、利福昔明（1100 mg）、二甲雙胍（1000 mg）和重組人胰島素注射液 U-500胰島素（15 U，每天2次）。患者因預(yù)防性治療偏頭痛和控制高血壓，持續(xù)服用維拉帕米（180 mg，每天2次）已逾10年，劑量未作調(diào)整。

03

鑒別診斷

患者就診時(shí)存在心臟傳導(dǎo)阻滯，因此初步鑒別診斷包括與既往萊姆病感染史相關(guān)的萊姆心臟炎，或COVID-19感染后遺癥（如心肌炎）。然而，在綜合考慮患者奈瑪特韋/利托那韋的用藥時(shí)間、急性腎損傷以及符合維拉帕米中毒的臨床表現(xiàn)后，高度懷疑患者為維拉帕米中毒。

04

輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查異常結(jié)果包括：乳酸4.3 mmol/L；肌酐1.89 mg/dL（基線值1.1 mg/dL）；血紅蛋白9.7 g/dL；高敏肌鈣蛋白35 ng/L；鉀5.2 mmol/L；鎂2.2 mmol/L；促甲狀腺激素為2.780 mIU/mL。COVID-19聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)結(jié)果為陽性。胸部X線檢查未見明顯異常。患者拒絕接受經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）檢查。12導(dǎo)聯(lián)心電圖顯示間歇性完全性心臟傳導(dǎo)阻滯伴交界性逸搏心律，以及新發(fā)右束支傳導(dǎo)阻滯（圖1）。

圖1 入院心電圖

05

治療經(jīng)過

患者接受2L液體復(fù)蘇后仍持續(xù)低血壓，需短暫使用靜脈輸注去甲腎上腺素維持血壓。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后，予葡萄糖酸鈣2g靜脈給藥，并于胸骨前區(qū)及后背放置體外起搏電極片。在完成葡萄糖酸鈣治療約30分鐘后，患者出現(xiàn)交界性心動(dòng)過緩伴持續(xù)性右束支傳導(dǎo)阻滯（圖2）。次日上午，經(jīng)支持治療后患者心律轉(zhuǎn)復(fù)為正常竇性心律，傳導(dǎo)異常完全消失（圖3）。住院期間未再出現(xiàn)其他異常情況，腎功能及低血壓狀況逐漸改善，未再發(fā)心律失常。短期住院觀察后，患者出院居家休養(yǎng)，后續(xù)安排初級(jí)保健醫(yī)生及心臟專科醫(yī)生隨訪。

圖2 接受葡萄糖酸鈣治療后的心電圖

圖3 出院時(shí)心電圖

06

結(jié)局及隨訪

患者住院3天后病情穩(wěn)定出院，維拉帕米于出院后停用。出院3個(gè)月后，患者開始服用地爾硫?180mg每天2次，癥狀未再復(fù)發(fā)。鑒于此次心臟毒性具有自限性，預(yù)計(jì)無需進(jìn)一步干預(yù)治療。近期門診記錄顯示患者恢復(fù)良好，但對(duì)其多重用藥可能導(dǎo)致的藥物相互作用仍感焦慮。

文獻(xiàn)中關(guān)于維拉帕米藥物相互作用導(dǎo)致中毒的報(bào)道較為罕見。本文病例提示臨床醫(yī)生，對(duì)正在服用維拉帕米（尤其是合并腎功能不全）的患者需要使用奈瑪特韋/利托那韋時(shí)，需特別警惕其可能引發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥。

在分析本案例過程中，醫(yī)生采用包含10個(gè)問題的諾氏評(píng)估量表（Naranjo Scale）評(píng)估藥物不良反應(yīng)的真實(shí)可能性，最終得分為6分，提示該反應(yīng)屬“可能”級(jí)別。盡管該量表存在某些不適用于本案例的局限性，但醫(yī)生認(rèn)為其有助于進(jìn)一步明確藥物相互作用特征。支持藥物相互作用的諾氏評(píng)分證據(jù)包括：該藥物反應(yīng)存在文獻(xiàn)記載的相互作用、反應(yīng)時(shí)序符合邏輯、停藥治療后出現(xiàn)臨床緩解，且不良事件經(jīng)心電圖等客觀證據(jù)證實(shí)。量表問題5要求考慮其他潛在病因——COVID-19心肌炎亦可解釋該患者的肌鈣蛋白升高及完全性心臟傳導(dǎo)阻滯。遺憾的是，患者拒絕接受TTE檢查。由于缺乏TTE或心臟磁共振檢查，無法完全排除COVID-19心肌炎病因，故在諾氏量表評(píng)分中作為減分項(xiàng)予以考量。

維拉帕米是一種非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，可抑制L型電壓門控鈣通道。該抑制作用可導(dǎo)致心肌收縮力降低、心臟傳導(dǎo)速度減慢及外周血管擴(kuò)張，臨床常用于高血壓及心絞痛治療。其毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，包括心動(dòng)過緩、低血壓及傳導(dǎo)異常（如竇性停搏、莫氏I型房室傳導(dǎo)阻滯或伴交界性心律[包括交界性心動(dòng)過緩]的完全性心臟傳導(dǎo)阻滯）。本病例中，患者出現(xiàn)的低血壓與完全性心臟傳導(dǎo)阻滯伴交界性逸搏心律，均為維拉帕米中毒的潛在征象。

維拉帕米經(jīng)在肝臟中經(jīng)歷廣泛代謝，主要通過細(xì)胞色素P450（CYP）酶系統(tǒng)代謝，其中最主要的代謝酶是CYP3A4、CYP3A5和CYP2C8，僅有不足5%以原型經(jīng)尿液排泄。值得注意的是，維拉帕米本身是CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑。而奈瑪特韋/利托那韋中的利托那韋則是臨床使用的強(qiáng)效CYP3A4酶抑制劑之一。在本病例中，維拉帕米代謝所需的CYP3A4同時(shí)受到維拉帕米自身和利托那韋的雙重抑制，導(dǎo)致患者血清中維拉帕米有效濃度升高。另一個(gè)值得探討的毒性加重因素是該患者的基礎(chǔ)肝功能。患者早在十余年前即被診斷為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎肝硬化，期間出現(xiàn)過肝性腦病和腹水等并發(fā)癥。患者自述規(guī)律服藥并定期接受肝病專科隨訪，篩查和影像學(xué)檢查也按時(shí)完成。其既有的肝功能異常可能加劇了維拉帕米與奈瑪特韋/利托那韋之間的相互作用。此外，對(duì)于存在腎功能損害（如本例合并急性腎損傷）的患者，腎臟排泄在維拉帕米清除中的作用可能更加突出。這主要源于腎小球?yàn)V過率下降導(dǎo)致的藥物排泄減少，以及可能伴隨的藥物分布改變。因此，腎功能不全患者即使接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療，其血清維拉帕米濃度升高的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，更易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。綜上，本例患者因藥物代謝和排泄途徑同時(shí)受損，最終導(dǎo)致維拉帕米達(dá)到毒性濃度。雖然奈瑪特韋/利托那韋說明書中已提及該相互作用，但由于降壓藥與抗病毒藥物的作用機(jī)制看似無直接關(guān)聯(lián)，臨床實(shí)踐中仍存在意外聯(lián)用風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)易被忽視和低估。

值得注意的是，對(duì)于維拉帕米中毒，目前尚未形成被廣泛認(rèn)可的治療模式。如本病例所示，臨床可通過給予葡萄糖酸鈣拮抗鈣通道阻滯效應(yīng)，并應(yīng)用血管升壓藥維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。對(duì)于癥狀性心動(dòng)過緩可使用阿托品，利用大劑量胰島素的正性肌力作用，以及采用親脂性乳劑結(jié)合親脂性維拉帕米。在重癥病例中，可能需要實(shí)施心臟起搏、氣管插管甚至體外膜肺氧合（ECMO）等高級(jí)生命支持手段。

結(jié)語

臨床醫(yī)師應(yīng)警惕COVID-19患者使用諸多新型藥物及療法可能產(chǎn)生的副作用與并發(fā)癥。目前，關(guān)于奈瑪特韋/利托那韋與維拉帕米相互作用的病例報(bào)告罕見。雖然維拉帕米中毒多由非意外過量導(dǎo)致，但本例展示了兩種看似無關(guān)藥物因藥代動(dòng)力學(xué)相互作用引發(fā)潛在致死風(fēng)險(xiǎn)的罕見案例。本病例為奈瑪特韋/利托那韋與維拉帕米藥物相互作用提供了實(shí)例，以期進(jìn)一步降低可預(yù)防的發(fā)病與死亡。

信源：Evan Offord, Michelle Nabi, Michael Mankbadi, etal. Complete Heart Block Triggered by Nirmatrelvir-Ritonavir and Verapamil. JACC: Case Reports, Volume 30, Issue 8, 2025, 103238, ISSN 2666-0849. https://doi.org/10.1016/j.jaccas.2025.103238.

醫(yī)脈通是專業(yè)的在線醫(yī)生平臺(tái)，“感知世界醫(yī)學(xué)脈搏，助力中國臨床決策”是平臺(tái)的使命。醫(yī)脈通旗下?lián)碛小概R床指南」「用藥參考」「醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王」「醫(yī)知源」「e研通」「e脈播」等系列產(chǎn)品，全面滿足醫(yī)學(xué)工作者臨床決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。