編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫者探求真理的執著；每一項成果的發表，都離不開醫者堅持卓越的付出。由中國抗癌協會指導、中國抗癌協會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數據背后的力量。

本期特邀河南理工大學第一附屬醫院許新舉教授接受專訪，就“安羅替尼聯合派安普利單抗治療晚期PGCC伴有腦轉移、PD-L1高表達和TP53突變有效的病例報道”展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

許新舉

河南理工大學第一附屬醫院

河南理工大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科主任

主任醫師

河南省醫學會呼吸病專業委員會委員

河南省醫師協會呼吸醫師分會委員

河南省醫學會變態反應學分會委員

河南省醫院協會慢病健康分會常務委員

河南省中西醫結合學會呼吸病分會常務委員

河南省健康管理學會呼吸病?？品謺瘴瘑T

河南省呼吸與危重癥醫學會肺癌分會常務委員

河南省研究型醫院學會肺栓塞與肺血管病專業委員會常務委員

河南省呼吸與危重癥學會肺栓塞與肺血管疾病分會常務委員

《腫瘤醫學論壇》：請問肺巨細胞癌治療的現狀如何？

許新舉教授：

肺巨細胞癌（Pulmonary giant cell carcinoma，PGCC）是一種低分化非小細胞肺癌（NSCLC），是肺肉瘤樣癌（PSC）中一種罕見的組織學形式；病理特征復雜，容易漏診或誤診，具有高度侵襲性，臨床進展快，預后差等特點。治療原則是以手術為主，由于其高度侵襲性和頻繁轉移的傾向，單純的手術治療往往是不夠的。即使手術多數患者也會在16-18個月內復發或死亡，平均生存期為12個月左右。因此，PGCC的治療仍是目前臨床待解決的難題。

《腫瘤醫學論壇》：能否詳細介紹一下這個病例的主要特點和治療歷程？

許新舉教授：

該病例報道患者是一位男性，67歲，高血壓10余年，曾有甲狀腺功能亢進病史，已治愈；吸煙40余年，20支/天；無家族遺傳病史。

2022年4月22日，因間歇性咳嗽10多天，在當地一家診所接受胸部x光檢查，發現左肺病變。隨后在一家縣級醫院進行胸部計算機斷層掃描（CT）證實了病變的存在。

2022年5月，為求進一步治療入住焦作市第二人民院，被診斷為肺巨細胞癌IV期，腫瘤大小約49x50x55mm；細胞角蛋白19片段生物標記物（CYFRA21）升高至41.12ng/ml（正常參考范圍<2.37ng/ml）?；驒z測顯示存在TP53基因的exon4 c.313G突變、PD-L1表達（TPS 75%）、Ki-67高表達（70%）、CgA灶性弱+，CK5/6灶性+；頭顱核磁共振增強提示多發腦轉移，最大者位于右側額葉，徑約11mm?；颊叱霈F頭痛、惡心癥狀，優先給予頭顱放療，全腦40GY/23f和局部病灶50GY/23f，共23次。同步給予安羅替尼 12mg qd，連續服藥2周，停藥1周，聯合派安普利單抗注射液200mg,即3周（21d）為一個周期的一線治療方案。治療2周期后肺部腫瘤及縱膈淋巴結縮小，此后，持續縮小。2個月后（2022年7月22日），同一部位的最大腦轉移病變明顯縮小。2023年1月4日縱隔淋巴結消失。1年后（2023年6月29日）左側頂葉、左側丘腦、右側小腦半球轉移瘤消失，右側額葉的最大腦轉移病灶，長徑約7mm。2024年4月29日腫瘤縮小至12X18X15mm，CYFRA21下降至2.61ng/ml（正常參考范圍<2.37ng/ml）。

截至2024年12月隨訪，患者生活質量良好，持續PR，無進展生存期30個月。主要不良反應為甲狀腺功能減退（1級），歸因于安羅替尼。未觀察到3-4級不良反應。

《腫瘤醫學論壇》：您如何看待這個病例，對于臨床實踐有何指導意義？

許新舉教授：

在免疫治療時代，PD-L1表達是唯一獲得FDA批準的指導肺腺癌患者免疫治療的生物標志物。PD-L1的高表達為該PGCC患者使用免疫治療提供了生物學基礎。越來越多的證據支持在未發現可靶向驅動突變的情況下使用免疫檢查點抑制劑治療NSCLC腦轉移瘤[1]。ARIO研究評估了NSCLC合并腦轉移瘤患者接受免疫檢查點抑制劑（ICI）聯合立體定向放射治療（SRT）（n=100）或單純接受SRT治療（n=50）的效果。研究發現，接受聯合治療的患者顱內局部PFS較長（p=0.007）[2]。ICI開始的同時或之后接受放射治療(SRS/SRT)的患者可以獲得最大的益處，大多數研究表明，同時進行這些治療可以改善OS[3]。另外，該患者發現了TP53突變。TP53突變是PSC中最常見的基因改變，大約四分之三的患者攜帶這種基因。攜帶Tp53的突變型腫瘤對常規化療的敏感性較差，預后較野生型腫瘤差。這可能是PGCC耐化療的一個原因[4]。逆轉TP53突變的藥物可能是未來治療這種疾病的有效選擇。然而，目前針對TP53突變的靶向藥物尚未上市。雖然有幾種藥物在臨床試驗中顯示出顯著的療效，但還需要更多的試驗來驗證。基礎研究表明，TP53突變通過促進VEGF介導的細胞遷移、血管生成和轉移或克服ETSI調節來傳遞有利于腫瘤生長的信號[5]。因此，VEGF通路阻斷可能對這種突變型腫瘤的治療有效。

本病例患者就診時已是晚期并多發轉移，符合肺巨細胞癌具有很強的侵襲性，容易出現轉移的特點。經檢查發現左肺上葉占位，CT引導下肺穿刺活檢，病理結果為肺巨細胞癌，伴有癥狀的多發腦轉移。PD-L1為強陽性；腫瘤基因檢測提示TP53基因的exon4c.313G突變。采用安羅替尼聯合派安普利單抗聯合頭顱放療的一線治療方案，肺部腫瘤和腦轉移瘤明顯縮小，療效顯著，無進展生存期30個月，并仍處于安羅替尼單藥維持治療中。這表明，安羅替尼聯合派安普利單抗在治療晚期肺巨細胞癌中有良好的療效，可能在特殊類型的肺癌治療中具有一定的優勢。而且，據我們所知，這是首個證明安羅替尼聯合派安普利單抗治療晚期PGCC伴有腦轉移、PD-L1高表達和TP53突變的療效的報道。免疫治療和抗血管生成藥物的聯合治療可能成為PGCC的一種新的選擇。然而，需要進一步的研究來驗證這種治療方法的有效性和安全性。

參考文獻：

[1] Wang S, Hu C, Xie F, Liu Y. Use of programmed death receptor-1 and/or programmed death ligand 1 inhibitors for the treatment of brain metastasis of lung cancer. Onco Targets Ther. (2020) 13:667–83. doi: 10.2147/OTT.S235714

[2] Scoccianti S, Olmetto E, Pinzi V, Osti MF, Di Franco R, Caini S, et al. Immunotherapy in association with stereotactic radiotherapy for non-small cell lung cancer brain metastases: results from a multicentric retrospective study on behalf of AIRO. Neuro Oncol. (2021) 23:1750–64. doi: 10.1093/neuonc/noab129

[3] Rios-Hoyo A, Arriola E. Immunotherapy and brain metastasis in lung cancer: connecting bench side science to the clinic. Front Immunol. (2023) 14:1221097. doi: 10.3389/fimmu.2023.1221097

[4] Li X, Zhang Z, Liu J, Wang D, Wei S, Chen J. Molecular features of giant-cell carcinoma of the lung: a case report and literature review. Onco Targets Ther. (2018) 11:751–6. doi: 10.2147/OTT.S150124

[5] Joshi H, Bhanot G, B?rresen-Dale A-L, Kristensen V. Potential tumorigenic programs associated with TP53 mutation status reveal role of VEGF pathway. Br J Cancer. (2012) 107:1722–8. doi: 10.1038/bjc.2012.461

指導專家：許新舉教授 編輯：momo

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