人免疫系統的T細胞反應是應對細胞癌變、衰老、抗感染以及避免自免疾病的重要手段。

但“滿招損，謙受益”，凡事都有個度！

T細胞反應也不是不受控制的，必須在收益和破壞間做到平衡。這里面的機制，我們之前寫過：《》，歡迎大家查看！

今天要聊的就是其中之一的“T細胞耗竭”！

說白了，T細胞天天加班、玩命工作，到頭來還是被累懵逼！

疲憊了，要躺平，因此其表現可大不如從前了。

耗竭盡的T細胞表現非常差的表型：大量表達高抑制受體；轉錄組、表觀遺傳和代謝發生改變；而且，最重要的是，效應功能“雄風不再”！

正常情況下，CD8 T細胞可通過釋放細胞因子和細胞毒因子，發揮作用。

外周中的CD8 細胞必須結合其同源的抗原，還同時需要二、三級共刺激信號才能完全激活，確保其能特異的發揮作用。

如果CD8 T細胞無休止的發揮殺傷作用，就會因過度反應造成對宿主組織的損傷。

因此，CD8 T細胞在激活一段時間后會停下來，進入“耗竭”狀態。這種耗竭的CD8 T細胞在慢性感染、自免疾病和腫瘤中非常常見。

耗竭的CD8 T細胞盡管表達與正常T細胞激活相關的標記，但這些CD8 T細胞增殖能力受損、無法殺死靶細胞，在受到刺激時不能分泌IFN-γ等殺傷相關因子。

CD8 T細胞的耗竭是由多種因素驅動的，包括慢性TCR刺激以及微環境中“耗竭”細胞因子的存在。其它微環境的變化，如營養可用性和氧降低等也會驅動耗竭。

抑制性受體會在正常T細胞激活的時候表達，其主要功能是調節T細胞的活性。當激活的CD8 T細胞功能需要抑制時，這些受體就會發揮他們的抑制作用。抑制性受體包括：PD-1、CTLA-4、TIM-3、TIGIT等。

耗竭發生的信號通路涉及多個轉錄因子的控制，如T-BET，EOMES，BLIMP1，NR4A和FOXO1。

正常情況下，CD8 T細胞的代謝受到動態調節。一方面可以通過合理的限制幼稚和靜止的記憶T細胞的能量消耗，控制他們的活性；同時，還要確保激活后的增殖和效應分子產生對能量的大量需求。

但對于耗竭的CD8 T細胞，由于不需要其發揮功能，因此他們的代謝也隨著耗竭的發生，逐漸降低。

CD8 T細胞的耗竭除了內部因素外還受多種外部環境因素的影響。

特定的細胞因子可以導致T細胞耗竭，包括IL-2、IL-6、IL-27、IL-10和IL-35；

缺氧也可能導致耗竭的發生。在腫瘤微環境中的CD8 T細胞會遇到一種不友好的生存環境，營養不足和缺氧，這也可能導致CD8 T細胞的耗竭。性

總的來說，CD8 T細胞的耗竭對感染和抗腫瘤免疫是“幫倒忙”的。但在自免中，許多是由自身反應的T細胞驅動的，自反應性T細胞長期被自我抗原刺激，并朝著耗竭進展，可以減少對宿主造成的損害。

CD4 T細胞是輔助T細胞，對增強CD8 T細胞、B細胞的功能至關重要。和CD8 T細胞一樣，CD4 T細胞也會出現耗竭。

在多種慢性病毒感染中已經觀察到功能失調的CD4 T細胞，包括HIV和HCV。 在腫瘤微環境中也觀察到了CD4 T細胞的耗竭現象。

從機制角度看，CD4和CD8T細胞的耗竭“路數相似”。包括相似的轉錄因子、增強的抑制性受體表達，細胞因子分泌的減少等等。

在過去的幾十年中，我們對T細胞耗竭的理解已經急劇增長，這些“知識點”對解釋免疫檢查點抑制劑的耐藥、TCE和CAR-T藥物的復發等藥物臨床面臨的難題有很大幫助。

在臨床中，對T細胞耗竭的研究方法也多種多樣。很多成熟的商業化解決方案，包括測序、流式表型檢測等等。

因此，通過對T細胞耗竭的理解，使設計增強的免疫介導的藥物，減少不良事件并顯著改善患者預后。

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