隨著免疫治療的迅速發展，晚期惡性腫瘤的臨床治療格局已發生深刻變革。然而，在肝內膽管癌（iCCA）等免疫“冷”腫瘤中，由于腫瘤免疫微環境（TIME）中淋巴細胞浸潤不足以及免疫抑制細胞的大量積聚，免疫治療的臨床療效仍然有限【1】。TIME是一個結構復雜且高度動態的生物系統，惡性細胞可通過與周圍細胞成分的相互作用，誘導抑制性免疫細胞的重編程，進而削弱免疫系統對腫瘤的識別與清除能力【2】。因此，深入解析驅動免疫抑制性TIME形成的關鍵分子及調控機制，對于優化腫瘤免疫治療策略、提高療效具有重要科學意義和臨床價值。

近日，中國科學技術大學附屬第一醫院劉連新教授團隊在Journal of Hepatology雜志在線發表了題為Tumor-Derived CD109 Orchestrates Reprogramming of Tumor-Associated Macrophages to Dampen Immune Response的研究論文。該研究報道腫瘤細胞來源的CD109作為關鍵免疫抑制因子，能夠通過將腫瘤內巨噬細胞重編程為CD73? TAMs，從而促進腫瘤的免疫逃逸。

研究人員首先通過蛋白質組學分析發現，在免疫治療響應不佳的iCCA患者中，分泌型CD109在膽汁及腫瘤組織中表達異常升高。進一步，研究者證實CD109主要在腫瘤細胞中表達，其高表達水平與淋巴細胞浸潤不足及患者的不良預后密切相關。功能學實驗表明，在免疫系統完整的小鼠模型中，CD109的缺失顯著抑制了多種不同基因突變背景下iCCA的進展，并增強了TIME中淋巴細胞的浸潤。而在免疫缺陷小鼠中，未觀察到上述效應。該結果提示CD109主要通過重塑TIME發揮促瘤作用。

研究人員隨后通過CyTOF和RNA-seq技術發現，在CD109缺失的TIME中，CD73? TAMs的比例顯著下降。體外共培養實驗進一步證實，分泌型CD109可顯著誘導巨噬細胞中CD73的表達。作為一種胞外酶，CD73促進腺苷在胞外環境中的積聚，從而抑制淋巴細胞的增殖與抗腫瘤活性。鑒于肝臟組織中既包含單核來源的巨噬細胞（MDMs），亦存在組織駐留的Kupffer細胞，研究人員進一步結合fate mapping模型與條件性基因敲除小鼠模型，明確CD109通過將MDMs重塑為CD73? TAMs進而介導免疫抑制及促瘤效應。

在機制上，研究者發現，CD109可以與巨噬細胞表面FcγRI受體結合，激活SYK/NFκB信號通路上調CD73的mRNA轉錄。不僅如此，CD109被巨噬細胞內吞并進入胞質，并經TRIM21介導的泛素化-蛋白酶體途降解。這一過程阻斷TRIM21與CD73的相互作用，進而抑制CD73蛋白的降解。最后，研究人員發現靶向CD109可以改善免疫抑制性TIME，增敏iCCA免疫治療效果。

綜上所述，本研究發現腫瘤細胞分泌的CD109通過促使巨噬細胞重編程為CD73? TAMs，進而助推腫瘤免疫逃逸并加速腫瘤進展。通過細胞分子實驗及多種動物模型，研究進一步明確了CD73? TAMs的起源及其受CD109調控的關鍵分子機制。此外，靶向CD109可顯著改善免疫抑制性TIME，增強iCCA對免疫治療的敏感性。上述發現提示CD109有望作為iCCA治療的潛在新靶點。

中國科學技術大學附屬第一醫院劉連新教授、王嘉倍教授和劉堯教授為論文通訊作者。中國科學技術大學生醫部崔天銘博士為論文第一作者，孫林茂博士，郭新宇博士和程鋮博士為論文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168827825002314

制版人：十一

參考文獻

1. Greten TF, Schwabe R, Bardeesy N, et al. Immunology and immunotherapy of cholangiocarcinoma.Nat Rev Gastroenterol Hepatol2023;20:349-365.http://dx.doi.org/10.1038/s41575-022-00741-4

2. Liu Y, Xun Z, Ma K, et al. Identification of a tumour immune barrier in the HCC microenvironment that determines the efficacy of immunotherapy.J Hepatol2023;78:770-782.http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2023.01.011

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