研究背景：當自噬基因遇上信號通路調控

自噬作為真核細胞內保守的降解途徑，依賴于自噬小體的成熟及其與溶酶體的精確融合。EPG5/EPG-5作為人類Vici綜合征的致病基因，此前被認為是決定自噬小體與晚期內吞體/溶酶體融合特異性的關鍵蛋白。然而，自噬基因epg-5是否在其他細胞通路中扮演角色？

TGF-β和Wnt信號通路是調控發育的核心通路，其受體與配體的胞內運輸對其細胞信號傳導具有決定性的作用。在模式生物秀麗隱桿線蟲中，TGF-β信號（Sma/Mab通路）控制線蟲的體型大小，Wnt信號調控細胞遷移，而循環運輸內吞體負責相關分子（如 TGF-β受體SMA-6、Wnt轉運蛋白 MIG-14/Wntless）的回收。

近日，云南大學生命科學學院路群團隊在Autophagy上發表題為EPG-5 regulates TGFB/TGF-β and WNT signaling by modulating retrograde endocytic trafficking的文章。該研究發現，EPG-5通過作用于反向內吞運輸調控TGFB/TGF-β和Wnt兩大信號通路，揭示了自噬基因在膜泡運輸中的新功能。

該團隊發現epg-5突變體線蟲呈現顯著的體形變短表型，腸細胞特異性表達SMA-6可部分回補此表型，提示SMA-6的回收障礙直接影響TGF-β信號強度；另外，Q神經母細胞后代的前后軸遷移在epg-5突變體線蟲中異常，與Wnt信號缺陷表型一致，提示EPG-5在Wnt信號傳導的上游起作用。利用熒光蛋白融合表達后標記顯示，SMA-6和MIG-14在epg-5突變體線蟲中聚集于異常增大的囊泡，這些囊泡同時被早期內吞體（RAB-5）、循環內吞體（RAB-10）及retromer組分（SNX-1/SNX-3）等標記，形成“混合內吞體”。另外，非retromer依賴的基底外側回收貨物（hTfR、hTAC）也在突變體線蟲的細胞內滯留，表明EPG-5影響更廣泛的內吞運輸通路。

隨后對其機制進行探索發現，正常細胞中RAB-5向RAB-10或RAB-7的轉換驅動內吞體的成熟，而epg-5突變體中這一過程受阻，導致內吞體轉換紊亂。EPG-5與RAB-5 GAP蛋白TBC-2互作，促進其在內吞體的定位；過表達TBC-2或活性形式的RAB-10可回補epg-5突變造成的內吞循環缺陷，而過表達GAP活性缺失的TBC-2突變形式（R689A）不能回補，證實EPG-5通過調控RAB動態平衡維持其在內吞運輸中的功能。最后通過RNAi篩選，發現作為內吞體-溶酶體融合的拴系因子，HOPS復合體亞基VPS-18和VPS-41的敲低可以抑制epg-5突變體中異常囊泡的形成，提示EPG-5與HOPS在膜融合事件中存在協同作用。

該研究證實EPG-5通過調控RAB蛋白轉換與retromer依賴的循環運輸，確保SMA-6和MIG-14從早期內吞體正確回收至細胞膜或高爾基體，維持TGF-β和Wnt信號的持續性，其功能缺陷導致混合內吞體的形成與信號衰減。EPG-5在自噬過程中與自噬體成熟相關，但其在內吞回收中的功能獨立于其他核心自噬基因（如lgg-1、epg-9等），揭示其“雙重身份”—既是自噬小體融合的“守門員”，也是內吞運輸的“調度員”，提示了EPG-5作為樞紐分子連接自噬、內吞運輸與信號傳導。從線蟲的體型調控到人類的多系統疾病，EPG-5的“跨界”功能提示，細胞內精密的膜泡運輸網絡仍有許多未解之謎，而基因的多功能性或許正是復雜疾病發生的核心機制之一。

本文通訊作者為云南大學路群研究員。

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2485420

制版人：十一

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