鐵死亡是一種由脂質過氧化誘導的、依賴鐵離子的細胞死亡形式。鐵死亡的核心分子機制涉及細胞內自由基產生的氧化損傷和細胞內抗氧化系統的失衡，進而催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸發生脂質過氧化，誘導細胞死亡。

谷胱甘肽（GSH）是細胞內豐度最高的低分子硫醇化合物，對于維持細胞氧化還原的平衡至關重要。谷胱甘肽在谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）的催化作用下將有害的脂質過氧化物還原成無毒的脂質醇化合物，從而保護細胞免受脂質過氧化引起的細胞鐵死亡。細胞合成谷胱甘肽的過程中有兩個限速步驟，其一是由SLC7A11和SLC3A2組成的胱氨酸谷氨酸轉運體（XC-系統）從細胞微環境中攝入胱氨酸，另一個是由催化亞基GCLC和調節亞基GCLM組成的谷氨酸半胱氨酸連接酶（GCL）復合體將谷氨酸連接到半胱氨酸上形成γ-GC，然后由谷胱甘肽合成酶 (GSS) 催化生成谷胱甘肽。目前對谷胱甘肽合成的研究主要集中在XC-系統，但GCL復合體的活性在細胞中的調控機制尚不清楚。

近日，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信心中心）趙永良課題組在Cell Death and Differentiation期刊在線發表了GCLC desuccinylation regulated by oxidative stress protects human cancer cells from ferroptosis的研究論文，揭示了琥珀酰化修飾調控GCLC細胞功能的分子機制。

本研究發現GCLC存在琥珀酰化修飾，并系統闡明該修飾在氧化應激條件下的調控網絡及其功能機制。通過點突變實驗鑒定了GCLC的琥珀酰化位點，并通過模擬琥珀酰化修飾和去琥珀酰化修飾證實了琥珀酰化修飾明顯抑制GCLC的活性。結合質譜和基因過表達/敲低等方法，發現組蛋白乙酰轉移酶P300和去乙酰化酶SIRT2分別作為GCLC的琥珀酰化酶和去琥珀酰化酶協同調控該修飾過程，并證明了SIRT2通過GCLC調控細胞GSH水平。深入機制研究表明，氧化應激通過雙重機制激活GCLC功能：一方面增強GCLC與SIRT2的互作，另一方面削弱其與P300的結合，從而驅動GCLC發生去琥珀酰化修飾，進而快速激活GCLC，增加細胞GSH的生物合成，提高的GSH水平賦予細胞在氧化應激條件下抵抗鐵死亡的能力。這一發現不僅揭示了氧化應激下GSH代謝的調控機制，更創新性地提出靶向GCLC琥珀酰化修飾可調控鐵死亡敏感性，為鐵死亡相關疾病的治療策略提供了新靶點與理論依據。

中國科學院北京基因組研究所（國家生物信心中心）博士后陳紫翔、副研究員牛凱峰為本文的并列第一作者。趙永良研究員為該研究論文的通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01505-8

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會議資訊

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。