北京時間4月12日，2025年度蓋德納國際獎揭曉。今年的獎項頒給兩項重要突破：囊性纖維化的機制研究和特效藥研發以及 Notch 信號通路的開創性發現。

獲獎成果簡介

Michael WelshPaul NegulescuMichael Welsh 博士和Paul Negulescu博士及其團隊的努力，將囊性纖維化從一種致命疾病轉變為一種患者可以接受治療的可控疾病，展現了基礎科學如何帶來拯救生命的創新。他們的努力涵蓋了從基礎發現到治療干預的整個生物醫學歷程。

Roy J. Carver 內科醫學和分子生理學及生物物理學教授；

帕帕約翰生物醫學研究所所長；

Vertex 制藥公司 高級副總裁

他們的獲獎理由是“對遺傳性疾病囊性纖維化的細胞和分子機制進行了開創性研究，從而開發了基于這些機制的變革性藥物療法，改善并挽救了無數生命。”

囊性纖維化是一種遺傳性疾病，影響著全球超過12.5萬人。它源于囊性纖維化跨膜傳導調節器（CFTR）基因的突變，該基因編碼一種負責調節氯化物和碳酸氫鹽跨細胞膜轉運的蛋白質。這一過程對于維持肺和胰腺等器官中黏液和其他保護性物質的流動性至關重要。當CFTR蛋白發生功能障礙時，會導致通道堵塞、嚴重感染和器官損傷。

從20世紀90年代初開始，Michael Welsh 博士及其同事就證明了CFTR蛋白是一個氯離子通道，受磷酸化和ATP調控，從而徹底改變了人們對囊性纖維化的認識。他們還展示了突變如何破壞CFTR功能，阻止其在細胞膜上正常活動，以及常見的DF508突變導致的錯誤折疊和功能受損可以在實驗室中修復。

這一更深入的理解使得對囊性纖維化突變進行分類成為可能，并為糾正CFTR蛋白缺陷的靶向治療鋪平了道路。Paul Negulescu博士領導的Vertex Pharmaceuticals研究團隊開發了首個蛋白質折疊校正劑，這是一種新型藥物。具體而言，這些藥物通過恢復CFTR蛋白的功能發揮作用。其中兩種藥物Trikafta和最近的Alyftrek是三聯療法，有望治療約90%的囊性纖維化患者，包括攜帶DF508突變的患者。

此前，囊性纖維化的治療僅側重于控制癥狀，患者的預期壽命顯著縮短。如今，Vertex 公司的 Negulescu 博士團隊基于 Welsh 博士的發現和創新，開發出一系列療法，從根本上解決了該疾病的病因，并能夠為患者提供更高的生活質量和更長的預期壽命。除了囊性纖維化之外，他們的成就還通過證明突變特異性治療的可行性以及提供解決其他蛋白質折疊疾病的框架重塑了遺傳醫學。

Spyros Artavanis-Tsakonas

哈佛醫學院細胞生物學名譽教授；

法國學院名譽教授

Iva Greenwald

哥倫比亞大學生物科學系達科斯塔生物學教授；

哥倫比亞大學瓦格洛斯醫學院生物化學與分子生物物理學教授

Gary Struhl

赫伯特和弗洛倫斯·歐文，祖克曼研究所教授；

哥倫比亞大學瓦格洛斯醫學院遺傳學與發育學教授

他們的獲獎理由是：“由于在 Notch 信號通路方面的開創性工作，該工作為我們理解細胞在發育過程中如何相互通訊、這些信號如何調節細胞命運決定以及信號中斷如何導致發育缺陷和癌癥做出了重大貢獻。”

Notch信號通路是細胞內一條重要的通訊通路，在調控包括細胞分化在內的多種生物過程中發揮著至關重要的作用。Spyros Artavanis-Tsakonas博士、Iva Greenwald博士和Gary Struhl博士因構建了我們對Notch信號通路的理論基礎、闡明了該通路在分子水平上的作用機制以及它如何影響細胞命運、發育和組織模式而獲獎。

Notch基因于一百多年前首次被發現，當時它是一種突變，導致果蠅（Drosophila）翅膀上出現缺口。隨著時間的推移，人們逐漸認識到，Notch基因定義了一個進化上保守的基因網絡，參與了包括哺乳動物在內的許多不同物種發育的各個方面。Artavanis-Tsakonas博士的開創性遺傳和分子研究促成了果蠅Notch基因及其通路其他成分的克隆。Notch被證實是一種膜結合受體，是細胞信號通路的核心元件，它與相鄰細胞上的另一個膜結合分子相互作用，從而引發細胞內信號傳導并改變細胞命運。Greenwald博士在線蟲（C. elegans）中發現并克隆了Notch基因LIN-12，闡明了其在細胞命運決定中的基本作用，并鑒定了該通路的許多核心成分，包括與阿爾茨海默病有關的膜內蛋白酶早老素。Greenwald 和 Struhl 共同提出，Notch 是一種膜系轉錄因子，其被切割后釋放胞質結構域，進入細胞核控制基因表達。Struhl 博士隨后率先使用嵌合蛋白驗證了切割模型，并證明 Notch 是在配體施加的機械力作用下被激活的。

Artavanis-Tsakonas 博士、Greenwald 博士和 Struhl 博士的研究成果對基礎科學和醫學都產生了深遠的影響，特別是在確定 Notch 信號在癌癥和發育障礙等疾病中的作用，以及與阿爾茨海默氏癥等神經退行性疾病的共同成分方面。