作者｜小麥

近日，全球知名醫藥數據公司Evaluate Pharma對2025年醫藥行業發展趨勢發表見解，其中包括對一些Biopharma的核心資產進行預測，特別是關注到Biopharma都在押寶什么？（圖1）

圖1. Biopharma的十大潛在重磅核心資產

從這些管線中，我們可以看出在過去的幾年里，生物制藥公司已經將大量注意力轉移到免疫學上，近期又轉向了代謝領域，尤其是司美格魯肽的爆火引爆了GLP-1類減肥藥的研發。

除了司美格魯肽，諾和諾德、禮來和安進都把寶押在GLP-1類藥物上，包括諾和諾德的復方減肥藥Cagrisema、禮來的三重激動劑Retatrutide、小分子GLP-1R激動劑Orforglipron以及安進的每月一次給藥的MariTide。

Immunovant/Roivant把希望寄托在靶向FcRn（新生兒 Fc 受體）的藥物IMVT-1402和Batoclimab，它們是一類新型的免疫調節藥物，主要用于治療 IgG 介導的自身免疫性疾病，IMVT-1402有望成為Best-in-class的靶向FcRn藥物。

在Evaluate Pharma所關注到核心管線中，只有一款是用于治療腫瘤的，即康方生物靶向PD-1xVEGF 雙抗藥物Ivonescimab。2022年底，康方生物與 Summit Therapeutics就Ivonescimab 的全球開發和商業化達成高達 50 億美元的合作和許可協議，由此可見Ivonescimab的價值無限。

除此之外，還有兩款RNA類藥物，包括安進的靶向脂蛋白(a)（Lp(a)）的小干擾 RNA（siRNA）藥物Olpasiran、Moderna/Merck的一種基于 mRNA 的個性化新抗原療法mRNA-4157以及一款自免藥物即Moonlake的Sonelokimab。

01

諾和諾德：Cagrisema

諾和諾德在GLP-1類減肥藥領域取得巨大成功，其重磅產品司美格魯肽（Semaglutide）在2024年的總銷售額達到了2018.49億丹麥克朗，約合293億美元，占據諾和諾德公司2024年總營收的約69.5%。

除此之外，諾和諾德積極布局尋找下一個強力增長點，他們把希望放在了CagriSema身上。

CagriSema是由司美格魯肽和胰淀素類似物Cagrilintide組成的一種新型復方減肥藥，司美格魯肽能夠刺激胰島素的生成，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，并通過中樞性的食欲抑制來減少進食量，從而降低血糖和減輕體重，胰淀素是一種與饑餓和飽腹感相關的激素，也能參與胰島素的調節，兩種藥物通過減少饑餓感、增加飽腹感，來減少食物和熱量的攝入，從而降低體重。

此前，CagriSema的一項臨床2期結果顯示：CagriSema注射液（司美格魯肽2.4mg和Cagrilintide 2.4mg組成）組患者的HbA1c水平降低了2.18%，體重減輕了15.6%，減重和降糖效果均優于司美格魯肽2.4mg組或cagrilintide 2.4mg組（圖2）。

圖2. CagriSema的臨床2期結果

自去年年底至今，諾和諾德相繼公布了CagriSema的兩項3期研究結果，包括REDEFINE 1和REDEFINE 2。

2024年12月，諾和諾德宣布了全球REDEFINE計劃的3期試驗 REDEFINE 1 的主要結果：安慰劑相比，CagriSema在第68周時的體重減輕具有統計學意義且更好，從而達到了其主要終點。

具體來說，在評估所有受試者都堅持治療的情況下的治療效果時，接受 CagriSema 治療的患者在68周后實現了22.7%的體重減輕，而2.4 mg cagrilintide治療組減少了11.8%，司美格魯肽2.4 mg組減少了16.1%，單獨使用安慰劑組減少了2.3%。此外，40.4%接受CagriSema治療的患者在68周后體重減輕了25% 或更多，而 cagrilintide 2.4 mg組為6.0%，司美格魯肽2.4 mg組為16.2%，安慰劑組為0.9%（圖3）[1,2]。

圖3. REDEFINE 1試驗結果

2025年3月10日，諾和諾德宣布了CagriSema的另一項全球 REDEFINE 計劃的3期試驗REDEFINE 2的主要結果：在評估治療效果時，如果所有人都堅持治療，則接受 CagriSema 治療的人在68周后實現了15.7%的體重減輕，而安慰劑組為3.1%。68周后體重減輕5%或以上是共同主要終點，89.7%的 CagriSeama患者實現了體重減輕，而安慰劑組為30.3%（圖4）。

圖4. REDEFINE 2試驗結果

然而雖然CagriSema的兩項3期試驗都取得積極結果，但是都不達預期，這也導致近期諾和諾德股價大跌。

02

禮來：Retatrutide和Orforglipron

Retatrutide 是禮來開發的一種靶向GLP-1、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素（GCG）的由39個氨基酸組成的三重受體激動劑，這些受體中的每一種都在調節新陳代謝中起著重要作用，特別關注胰島素分泌、能量消耗和血糖水平（圖5）[3]。

圖5. Retatrutide作用機制

Retatrutide 的首次人體試驗于2019年在新加坡進行。這項1期概念驗證研究涉及47名參與者，每周接受0.1 mg至6 mg的retatruide。

研究結果表明，Retatrutide對食欲調節、食物攝入和代謝標志物有積極的影響，同時該研究還顯示了了retatrutide的良好安全性[4]。

Retatrutide 的一項2期研究結果顯示：在48周時，retatrutide在1 mg組中使受試者體重下降8.7%，在聯合 4 mg 組下降17.1%，8 mg聯合組下降22.8%，12 mg組下降24.2%，而安慰劑組下降2.1%（圖6）[5]。

圖6. Retatrutide 的2期研究結果

目前Retatrutide正在開展多項TRIUMPH 3期臨床試驗，旨在評估Retatrutide在肥胖或超重患者中的安全性和有效性，包括TRIUMPH 1-4等（圖7）[6]。

圖7. Retatrutide的臨床試驗

除此之外，Retatrutide還在開展TRANSCEND系列3期試驗，預計明年至后年完成（圖8）。

圖8. Retatrutide的臨床試驗

Orforglipron是由Chugai開發的一種可口服的小分子GLP-1R激動劑, 每日服用一次，主要用于治療肥胖癥和2型糖尿病。2018年9月，禮來與中外制藥達成許可協議，以5000萬美元首付款獲得該產品的全球開發權和商業化權。

臨床前研究表明，Orforglipron降糖效果與艾塞那肽相當。在食蟹猴中進行的藥代動力學實驗結果顯示，Orforglipron的半衰期為3.4~4.6h，生物利用度達到21~28%（圖9）。

圖9. Orforglipron的結構與活性

Orforglipron目前正在臨床上開展多項試驗，包括針對肥胖癥的3期ATTAIN-1和ATTAIN-2試驗、針對2型糖尿病患者的3期臨床試驗以及針對阻塞性睡眠呼吸暫停的3期臨床試驗等（圖10和圖11）。

圖10. Orforglipron的臨床試驗

圖11. Orforglipron的臨床試驗

此前針對肥胖癥的2期臨床研究顯示，接受高劑量Orforglipron治療的肥胖或超重成人在36周后平均體重減輕了14.7%。

針對2型糖尿病患者2期臨床試驗結果顯示，經過26周的治療后，45mg 劑量組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）平均降幅達到2.1%，體重平均下降 10.1kg。

禮來計劃在2025年在美國、歐盟、日本遞交 Orforglipron 的上市申請。如果一切順利，Orforglipron最快有望在2026年獲批上市。

03

安進：MariTide

MariTide是由安進（Amgen）開發的一種新型雙特異性分子藥物，屬于抗體-多肽偶聯物（Peptibody）。與其它GLP-1類激動劑不同，它是葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）拮抗劑和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑（圖12）。

與傳統的GLP-1受體激動劑（如司美格魯肽）和GIPR激動劑（如替爾泊肽）不同，MariTide是首個將GLP-1激動劑與GIPR拮抗劑結合的藥物。GLP-1 受體激動劑能夠刺激胰島素分泌，抑制食欲；而 GIPR 拮抗劑則通過抑制 GIP 的作用，減少胰島素分泌，從而降低食欲和體重。

圖12. MariTide作用機制

2024年11月26日，安進公司宣布了一項雙盲、劑量探索的2期研究 MariTide的52周陽性數據：在沒有2型糖尿病的肥胖或超重患者中，MariTide 在第52周時平均體重減輕了高達~20%，沒有體重減輕平臺期，這表明52周后體重可能會進一步減輕（圖13）[7]。

該研究還顯示，肥胖或超重患者以及 2 型糖尿病患者通常在 GLP-1 療法中減輕的體重較少。平均體重減輕高達~17%，也沒有體重減輕平臺期，并在第52.1周將平均血紅蛋白A1C（HbA1c）降低高達2.2%，總之，在兩個研究人群中，均未觀察到體重減輕平臺期，再次表明52周后體重進一步減輕的可能性。

圖13. MariTide基本信息

04

Immunovant/Roivant：IMVT-1402和Batoclimab

IMVT-1402是一種由Immunovant公司開發的潛在“best-in-class”新生兒 Fc受體（FcRn）靶向抗體，主要用于治療IgG介導的自身免疫性疾病（圖14）[8-11]。

圖14. IMVT-1402基本信息

FcRn是一種免疫球蛋白G（IgG）和白蛋白的特異性受體，由MHC I類相關分子和β2微球蛋白組成。它通過酸堿度依賴的方式與IgG和白蛋白結合，使它們免于被溶酶體降解，從而延長其在血漿中的半衰期。此外，FcRn還具有實現IgG和白蛋白的跨膜轉運及促進抗原提呈的作用（圖15）。

圖15. FcRn作用

FcRn與多種IgG介導的自身免疫性疾病密切相關，包括重癥肌無力（MG）、慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病（CIDP）、甲狀腺眼病（TED）、免疫性血小板減少癥（ITP）以及格雷夫斯病（Graves’ Disease）等（圖16）。

圖16. FcRn與多種IgG介導的自身免疫性疾病密切相關

在1期臨床試驗中，IMVT-1402表現出劑量依賴性地顯著降低IgG水平。在300mg多劑量組中，經過4周的皮下注射，平均IgG降低63%；在600mg 多劑量組中，經過4次皮下注射，平均IgG降低74%（圖17）。

圖17. IMVT-1402的1期試驗結果

IMVT-1402在格雷夫斯病中顯示出“Best and First-in-class”特征。與 Batoclimab對比，IMVT-1402的IgG降低效果與Batoclimab類似，Batoclimab在高劑量（680 mg）下可使 IgG 降低 76%（圖18）。

圖18. IMVT-1402在格雷夫斯病中顯示出“Best and First-in-class”特征

目前IMVT-1402正處于臨床2期，正在開展針對類風濕關節炎和格雷夫斯病的臨床試驗，同時準備開展IMVT-1402在重癥肌無力（MG）和慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病（CIDP）等4至5種適應癥的臨床項目，并計劃在次年拓展至10種適應癥（圖19）。

圖19. IMVT-1402的臨床試驗計劃

Batoclimab（RVT-1401/HL161）是由Immunovant開發的一款早于IMVT-1402的靶向FcRn的一種全人源IgG1單克隆抗體，通過阻斷FcRn與IgG的結合來降低致病性IgG水平。

近期，Immunovant公布了Batoclimab治療MG的3期研究的頂線結果，以及CIDP的2b期研究的第1期初步結果。

Batoclimab治療MG的3期研究結果顯示：Batoclimab組在12周時達到了AChR人群中MG-ADL相對于基線變化的主要終點，其中高劑量組提高了5.6分（平均IgG減少74%），低劑量組提高了4.7分（平均 IgG 減少 64%）（圖20）。

圖20. Batoclimab治療MG的3期研究結果

Batoclimab治療CIDP的2b期研究的第1期初步結果：Batoclimab組調整后的 INCAT 殘疾評分平均改善1.8，IgG 降低超過70%的患者反應率為 84%（圖21）。

圖21. Batoclimab治療CIDP的2b期研究的第1期初步結果

在這兩項 batoclimab 研究中，IgG 減少的程度更深與一系列評估和時間點的更好臨床結果相關。

05

Moonlake Immunotherapeutics：Sonelokimab

Sonelokimab（SLK，M1095）是由MoonLake Immunotherapeutics研發的一種~40 kDa人源化納米抗體，由三個VHH結構域組成，這些結構域通過靈活的甘氨酸-絲氨酸間隔區共價連接。

Sonelokimab 的兩個結構域，以高親和力選擇性結合IL-17A和IL-17F，從而抑制 IL-17A/A、IL-17A/F和IL-17F/F二聚體，從而抑制炎癥。第三個中心結構域與人白蛋白結合，促進sonelokimab在炎性水腫部位的進一步富集（圖22）[12]。

圖22. Sonelokimab作用機制

Sonelokimab正在評估化膿性汗腺炎（HS）和銀屑病關節炎（PsA）這兩個主要適應癥，同時，MoonLake也在尋求皮膚病學和風濕病學的其他適應癥（圖23）。

今年1月8日，MoonLake宣布，已在青少年化膿性汗腺炎 （HS）、掌跖膿皰病 （PPP） 和中軸型脊柱關節炎 （axSpA） 患者三個新適應癥的三項新試驗中篩選了患者，以評估 sonelokimab，一種旨在治療炎癥性疾病的研究性納米抗體?。這將使 MoonLake 主導的臨床試驗數量增加到 10 項，并與自 2021 年公司成立以來招募 3,000 多名患者參加 sonelokimab 臨床試驗的計劃保持一致。

圖23. Sonelokimab臨床試驗

2023 年 6 月，sonelokimab 的2期MIRA 試驗 （NCT05322473） 在 12 周時的頂線結果顯示，該試驗達到了其主要終點，即化膿性汗腺炎臨床反應 （HiSCR）75，與其他臨床試驗中使用的 HiSCR50 指標相比，該指標的臨床反應指標更高，樹立了一個里程碑（圖24）。

圖24. Sonelokimab的MIRA試驗結果

2023年10月，MIRA 試驗在24周時的完整數據集顯示，sonelokimab 維持治療進一步改善了HiSCR75反應率和其他高閾值臨床和患者相關結局（圖25）。sonelokimab 在 MIRA 試驗中的安全性特征與之前的試驗一致，未檢測到新的安全性信號。

圖25. Sonelokimab的MIRA 試驗24周時的完整數據

2024年2月，MoonLake宣布FDA和EMA對sonelokimab治療化膿性汗腺炎（HS）的3期試驗的監管路徑給予積極反饋，基于此，MoonLake開展了3期VELA-1 和 VELA-2臨床試驗。

對于 PsA，繼2024年3月宣布全球2期ARGO試驗（M1095-PSA-201） 的完整數據集后，sonelokimab正在3期試驗 IZAR-1和IZAR-2中評估在24周內對活動性PsA患者的療效和安全性（圖26）。

圖26. Sonelokimab的 3期試驗 IZAR方案

Sonelokimab的ARGO試驗結果顯示在所有關鍵結局中均觀察到顯著改善，包括約60%的sonelokimab治療患者在第24周達到美國風濕病學會（ACR）50 緩解和最小疾病活動度（MDA）（圖27）。注：ACR 50 是美國風濕病學會（ACR）制定的用于評估類風濕關節炎（RA）患者治療反應的標準之一。它表示患者在治療后，疾病活動度相比基線改善了 50% 或以上。

圖27. Sonelokimab的ARGO試驗結果

這是繼 2023 年 11 月的積極頂線結果之后，該試驗達到了主要終點，與安慰劑組相比，接受 sonelokimab 60mg 或 120mg（誘導）治療的患者在第 12 周達到 ACR50 反應的比例具有統計學意義。試驗中的所有關鍵次要終點均達到 60 mg和 120 mg誘導劑量[13]。

小結

今年Evaluate Pharma對Biopharma的未來潛力管線進行了預測，其中大部分藥物都是治療代謝疾病的，主要是GLP-1類藥物，有三款免疫藥物，即IMVT-1402、Batoclimab和Sonelokimab，另有兩款RNA類藥物，包括Olpasiran和 mRNA-4157以及一款腫瘤藥物Ivonescimab。一款藥物的成功不僅使患者受益，也能使企業得到豐厚的回報。

主要參考文獻

1. Novo Nordisk A/S: CagriSema demonstrates superior weight loss in adults with obesity or overweight in the REDEFINE 1 trial

2. Novo Nordisk– a focused healthcare company Investor presentation Full year 2024

3. The power of three: Retatrutide's role in modern obesity and diabetes therapy, European Journal of Pharmacology Volume 985, 15 December 2024, 177095

4. Retatrutide | Reviews, Clinical Data, Benefits & Side Effects

5. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial, N Engl J Med 2023;389:514-26

6. ELI LILLY AND COMPANY Q4 2024 EARNINGS CALL 02.06.25

7. AMGEN ANNOUNCES ROBUST WEIGHT LOSS WITH MARITIDE IN PEOPLE LIVING WITH OBESITY OR OVERWEIGHT AT 52 WEEKS IN A PHASE 2 STUDY 8. Immunovant Development Update

9. Targeted science, Tailored solutions for people with autoimmune disease2025 J.P. Morgan Healthcare Conference January 14, 2025，immunovant

10. Targeted science, Tailored solutions for people with autoimmune disease MG & CIDP Results March 2025

11. Immunovant Announces Positive Results for Batoclimab Myasthenia Gravis (MG) and Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (CIDP) Studies

12. MoonLake Immunotherapeutics October 2024 Corporate Presentation

13. MoonLake initiates three new clinical trials and further expands the portfolio of indications for the Nanobody? sonelokimab

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