近日，深圳市第三人民醫院（南方科技大學第二附屬醫院）/深圳國家感染性疾病臨床醫學研究中心張政／鞠斌研究團隊，在《Journal of Virology》雜志發表了題為“Structure and function of an unusual R452-dependent monoclonal antibody against SARS-CoV-2”的研究論文。這是該團隊在新冠病毒中和抗體領域發表多篇高水平論文（Nature、Nature Immunology和Cell Research等）后，針對病毒變異株免疫應答機制的又一重要工作。

新冠病毒變異株持續進化導致其免疫逃逸能力增強，Delta變異株曾建立全球性傳播優勢，2021年中期至2022年初，在全球新冠病例中的占比持續超過90%，大量人群初始感染了Delta變異株，其刺突蛋白RBD區的L452R突變是重要的免疫逃逸位點。盡管變異株疫苗研發備受關注，但突變位點是否仍具有良好的免疫原性，能否有效誘導中和抗體仍不明確。針對Delta等變異株初始感染誘導的特異性單克隆抗體研究，可為變異株疫苗和抗體療法提供新思路。該團隊長期從事新冠病毒中和抗體相關研究，并從疫苗接種者及感染康復者中分離出了數百株單克隆抗體，極大地豐富了新冠病毒抗體庫。

本研究從Delta變異株初次感染康復者體內分離出一株獨特的中和抗體ConD-852，發現其嚴格依賴RBD區452位精氨酸（R452）發揮中和作用，僅能中和攜帶R452突變的病毒株（如Delta、Epsilon），對原始株及其他452位點突變株（如L452Q）無中和作用，揭示R452位點在誘導該抗體中的關鍵作用。通過冷凍電鏡（cryo-EM）解析了ConD-852 Fab與Delta RBD的復合物結構（分辨率3.28 ?），發現其重鏈殘基S31、Y32、N57、D102、E104與RBD的R346、S349、Y351、R452、E484形成特異性相互作用，其中R452與S31和D102可形成三個氫鍵，表明R452是抗體識別的關鍵位點。對R452位點的飽和突變分析表明，ConD-852僅中和R452變體，而原始株誘導的抗體（如BD-368-2、LY-CoV555等）因L452R突變完全失效，凸顯其獨特的R452依賴性。

本研究報道了一株由Delta變異株初始感染誘導的R452依賴性中和抗體ConD-852，通過高分辨率結構解析闡明了其嚴格的結合模式，證實了R452的免疫原性，支持了以R452關鍵突變為靶點的疫苗更新策略，提升對變異株的防護效力。同時，ConD-852的嚴格位點依賴性為開發針對特定變異株的精準抗體藥物提供了參考。此外，通過揭示抗體與突變殘基的精確互作機制，豐富了對抗原-抗體相互作用方式的理解，為針對變異株的疫苗設計和抗體療法開發提供了重要依據。

深圳市第三人民醫院（南方科技大學第二附屬醫院）/深圳國家感染性疾病臨床醫學研究中心張政教授、鞠斌特聘研究員為本文共同通訊作者，副研究員周兵、碩士生桂琪、專職科研人員劉聰聰、助理研究員郭慧敏為本文共同第一作者。

原文鏈 接 ：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01844-24

本期編輯：可愛晨