撰文丨十一月

糖尿病是全世界內高發病率、高死亡率的主要原因之一，大多數糖尿病患者患有肥胖引起的胰島素抵抗以及2型糖尿病。2型糖尿病中胰島素抵抗的原因主要與骨骼肌細胞、脂肪細胞以及肝細胞等代謝靶細胞相關。胰島素為了在這些細胞中發揮作用，必須通過血液循環并穿越內皮屏障。這一過程是胰島素在體內發揮作用的限速步驟【1-3】。胰島素受體在內皮細胞中高度表達，內皮特異性胰島素受體或胰島素受體底物缺失的小鼠中，胰島素敏感性降低，這主要是由于胰島素在骨骼肌以及脂肪組織中的影響被消除，此過程并不會影響胰島素對肝臟的作用【4-5】。但是內皮胰島素抵抗的具體機制還不得而知。

為此，德國馬克斯·普朗克心肺研究所?Stefan Offermanns研究組在Science上發文題為?Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes，發現內皮胰島素抵抗主要是由于腎上腺髓質素在肥胖患者以及小鼠血漿中的水平升高，通過去磷酸化酶PTP1B（?Protein-tyrosine phosphatase 1B）介導的胰島素受體去磷酸化抑制人類內皮細胞中胰島素信號，內皮細胞喪失或阻塞腎上腺髓質素受體能夠改善肥胖引起的胰島素抵抗。該工作為肥胖引起全身胰島素抵抗的機制提供了新的解釋，也為肥胖相關的糖尿病提供了新的治療建議。

作者們先前在人臍靜脈內皮細胞 （?Human umbilical venous endothelial cells，HUVECs） 中對GTP結合蛋白Gs進行研究，發現siRNA敲降Gαs會導致胰島素誘導的eNOS磷酸化以及AKT的磷酸化。另外，Gαs敲降也會增加胰島素受體的自磷酸化以及下游信號通路磷酸肌醇激酶和AKT磷酸化水平的增加。這些結果說明Gs的存在會抑制胰島素受體的自磷酸化以及下游信號。

為了鑒定內皮細胞中Gs上游抑制胰島素信號的GPCR，作者們在人臍靜脈內皮細胞中表達了16種不同的GPCRs受體，并進行siRNA介導的受體敲降。作者們發現降鈣素類似受體CALCRL敲降會增加胰島素受體磷酸化，與Gαs敲降表型類似。CALCRL是內皮細胞中GPCR，作為腎上腺髓質素受體發揮作用。

腎上腺髓質素在內皮細胞中高表達，敲降腎上腺髓質素會導致胰島素受體磷酸化以及下游信號增加。胰島素受體去磷酸化依賴于PTP1B，作者們發現腎上腺髓質的確是通過增加PTP1B抑制胰島素誘導的胰島素受體磷酸化。

之后作者們在小鼠誘導內皮特異性Gs敲降或者腎上腺髓質素受體敲降，在高脂肪飲食條件下會促進肥胖小鼠中胰島素抵抗。在缺乏CALCRL或者Gs肥胖小鼠中胰島素誘導的血管效應會增加。進一步地，作者們發現在肥胖小鼠或者人類血漿中腎上腺髓質素水平以及 腎上腺髓質素結合蛋白CFH水平均出現顯著增加。

?為了檢測抑制內皮腎上腺髓質素信號能否作為肥胖2型糖尿病小鼠胰島素敏感性增加的治療手段，作者們誘導內皮特異性Gs敲降或者腎上腺髓質素受體敲降，同時持續進行高脂肪飼喂，作者們發現該過程中胰島素敏感性增加。使用腎上腺髓質素受體拮抗劑ADM會促進增加葡萄糖耐受以及胰島素敏感性。

圖1 工作模型

總的來說，作者們的工作發現腎上腺髓質素其血漿水平在肥胖介導的糖尿病人類和小鼠中增加，并通過去磷酸化酶PTP1B導致胰島素受體去磷酸化，用腎上腺髓質素拮抗劑可以治療小鼠中肥胖導致的胰島素抵抗。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr4731

制版人：十一

參考文獻

1.Y. J. Yang, I. D. Hope, M. Ader, R. N. Bergman, J. Clin. Invest. 84, 1620–1628 (1989).

2. P. D. Miles et al., Diabetes 44, 947–953 (1995).

3. W. L. Lee, A. Klip, Physiology 31, 336–345 (2016).

4. ?T. Kubota et al., Cell Metab. 13, 294–307 (2011).

5. ?M. Konishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 114,E8478–E8487 (2017)

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