椎間盤退變（IVDD）是全球范圍引起慢性腰背痛的主要病因，影響超過5.6億人，帶來巨大的社會經濟負擔。髓核細胞（NPCs）功能障礙是IVDD的核心病理特征，但其代謝異常與椎間盤退變之間的分子機制尚不明確。近年來，代謝重編程（如糖酵解異常）在退行性疾病中的作用備受關注，但乳酸在IVDD中的具體功能仍待闡明。

近日，海軍軍醫大學史建剛研究團隊在Advanced Science發表了題為Glycolysis-Derived Lactate Induces ACSL4 Expression and Lactylation to Activate Ferroptosis during Intervertebral Disc Degeneration的研究成果，揭示髓核細胞糖酵解異常激活，過量乳酸通過H3K18組蛋白乳酰化促進ACSL4轉錄及其K412位點乳?；揎?，協同SIRT3下調加劇鐵死亡，而靶向糖酵解（AAV9-siLDHA/2-DG）可抑制乳酸生成并改善NPCs功能異常，為IVDD治療提供新策略。

該研究利用單細胞測序發現，在IVDD過程中，NPCs糖酵解過度活躍，而由此產生的乳酸通過激活鐵死亡加重NPCs功能異常。從機制上看，乳酸通過促進組蛋白H3K18的乳?；T導長鏈?；o酶A合成酶家族成員4（ACSL4）的轉錄。同時，乳酸增加ACSL4在K412位點的乳?；?。此外，乳酸誘導的Sirtuin-3（SIRT3）表達下降進一步導致ACSL4乳?；缴?。在動物水平，研究團隊通過腺相關病毒9（AAV9）基因沉默或使用2-脫氧-D-葡萄糖的化學處理抑制糖酵解，可以減少乳酸生成和乳酰化，從而改善鐵死亡和NPCs功能異常。本研究結果表明，乳酸通過激活鐵死亡在IVDD中發揮關鍵作用，而針對乳酸生成的干預措施可能為IVDD患者提供潛在的治療選擇。

綜上，該研究揭示髓核細胞糖酵解來源的乳酸通過誘導ACSL4表達和乳?；せ铊F死亡調控椎間盤退變新機制，表明靶向乳酸/SCCL4軸或將為椎間盤退變提供潛在治療新策略。

海軍軍醫大學史建剛教授、孫璟玔副教授，上海市第六人民醫院康子健博士為共同通訊作者。海軍軍醫大學孫凱強博士、史程洋博士、陳閻博士、王順民博士為共同第一作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202416149

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