引言：靶向治療的黃金時代

自身免疫性疾病（如銀屑病、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等）以免疫系統失調為特征，全球患者群體龐大且治療需求迫切。在過去的25年里，通過調節細胞因子信號來靶向免疫系統一直是自身免疫性疾病治療創新的基石，例如英夫利昔單抗和阿達木單抗等腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑的成功，它們已成為多種適應癥的標準治療方法。隨著白細胞介素（IL）抑制劑以及參與細胞因子受體下游信號傳導的激酶抑制劑（如Janus酪氨酸激酶）的成功，人們對細胞因子調節的興趣進一步擴大。近年來IL-13、IL-31、IL-36和TYK2等新靶點的崛起，標志著行業進入精準化與多樣化的新階段。

2022年全球TOP100暢銷藥合計實現了4868億美元的銷售收入，自免疾病領域已經是僅次于腫瘤的第二大藥物市場。躋身TOP100榜單的自免產品共18款，總金額達861.7億美元。如今，自免領域已成為重磅炸彈的密集誕生地，也成為各大制藥巨頭業績貢獻的主要來源。

一、靶點全景掃描：2024Top 15靶點與競爭格局

根據2024年最新數據，自身免疫疾病領域進入II/III期或已上市的藥物靶點中，TNF超家族成員、IL家族及下游激酶（JAK/TYK2）仍是核心方向，但新興靶點的崛起正在重塑行業版圖。

自2020年以來，已經推出了四種治療自身免疫性疾病的first-in-class藥物，其中三種針對皮膚病適應癥中的上皮屏障功能障礙和炎癥（IL-13、IL-31和IL-36抑制劑）。第四種也是在皮膚病學中，是酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑，它調節細胞因子如IL-12和IL-23下游的信號傳導。

在分析的92個治療靶點中，正在研究的自身免疫性疾病藥物數量從2020年的131種增加到2024年的193種。最顯著的進展發生在靶向TNF超家族成員而非TNFα的藥物上：雖然CD40/CD40配體軸是2020年III期的唯一靶點，但靶點包括OX40、TNF樣配體1A（TL1A）、核因子κβ受體激活劑（RANK）、B淋巴細胞刺激劑（BLyS）和B細胞活化因子（BAFF）的藥物在2024年均進入III期試驗。

白細胞介素靶向藥物的創新包括藥理學的選擇性增強（如IL-17A/F抑制劑）、活性延長（如GSK的長效IL-5抑制劑depemokimab）和創新技術（如禮來的口服小分子靶向IL-17）。First-in-class的藥物包括靶向IL-4、IL-33和IL-18。靶向IL-1受體相關激酶4（IRAK4）引起了人們廣泛的興趣，因為它有可能用單一藥物抑制整個IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33和IL-36；涉及銀屑病和哮喘）和toll樣受體。靶向胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）也引起了人們的關注，因為它解決了2型炎癥的上游驅動因素（IL-5、IL-4和IL-13）。

在免疫級聯的下游，參與銀屑病和克羅恩病的IL-12和IL-23途徑的TYK2抑制劑正在積極推進，因為與JAK抑制劑相比，它們避免了對造血系統的影響。聯合策略，如共同靶向IL-17和TNF或雙激酶抑制劑（JAK1、2或3與TYK2、SYK或TEC），正在進一步擴大治療選擇。

二、跨疾病影響：從皮膚病到系統性疾病的全線突破

自2020年以來，皮膚病學取得了最大的進步，推出了幾種新型藥物。其中包括兩種IL-13抑制劑tralokinumab（Adtralza；LEO Pharma）和lebrikizumab（Ebglyss；Lilly）用于治療中度至重度特應性皮炎；IL-17A/F選擇性抑制劑bimekizumab（Bimzelx；UCB）用于治療斑塊狀銀屑病，IL-31抑制劑nemolizumab（Nemluvio；Galderma）用于治療結節性癢疹，IL-36抑制劑spesolimab（Spevigo；Boehringer Ingelheim）用于治療泛發性膿皰性銀屑病。還推出了用于銀屑病的選擇性TYK2抑制劑（Sotyktu；百時美施貴寶）和第一種用于脫發的JAK3/TEC抑制劑（Litfulo；輝瑞）。

JAK抑制劑繼續擴大其治療范圍，特別是在風濕病適應癥中，如強直性脊柱炎和類風濕性關節炎。隨著選擇性JAK1抑制劑的使用越來越多，以及針對嗜酸性食管炎的IL-4/IL-13靶向療法的引入，胃腸道疾病也出現了創新。

呼吸系統疾病的進展包括推出首個針對TSLP的藥物tezepelumab（Tezspire；阿斯利康/安進）用于治療嚴重哮喘，以及首次批準用于治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的生物制劑dupilumab（Dupixent；賽諾菲）。

創新治療的最大競爭是針對2型炎癥性疾病，如特應性皮炎、慢性癢疹、慢性蕁麻疹、哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎。IL-5、效應細胞因子（IL-4、IL-13）、警報素細胞因子（TSLP、IL-25、IL-33）、IgE、IL-31、BTK和JAK是關鍵靶點。

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三、未來展望：精準醫療與多維度創新

自身免疫管線預計在未來幾年將提供幾種 first-in-calss 的療法。在皮膚病學領域，安進的羅卡替尼和賽諾菲的氨利替尼是針對 OX40/OX40L T 細胞活化軸的新型藥物，有望解決 IL-4 和 IL-13 產生的關鍵上游調節因子。預計慢性阻塞性肺病也將受益于一種新的治療類別，有兩種針對 IL-33 的競爭性候選藥物： itepekimab （賽諾菲）和雙重 IL-33/IL-1 受體樣 1 （ ST2 ）抑制劑 tozorakimab （阿斯利康）。

此外， CD40/CD40L 軸可能會為系統性疾病引入新的治療替代方案，包括用于干燥綜合征的 dazodalibep （安進）和用于系統性紅斑狼瘡的 dapirolizumab （ Biogen/UCB ）。克羅恩病和潰瘍性結腸炎可能受益于一種新的藥物類別，該藥物類別有三種針對 TL1A 的候選藥物：默克公司的 tulisokibart 和羅氏 /Roivant 的 RVT-3101 目前處于 III 期，賽諾菲 /Teva 的 duvakitug 正在進入 III 期。

制藥行業必須應對治療策略中藥物定位的復雜挑戰，包括臨床研究中治療比較物的選擇、聯合療法和生物標志物驅動的患者細分。藥物之間的區別將取決于作用機制和創新的藥物設計，例如提高靶點選擇性和耐受性，口服小分子和注射細胞因子抑制劑之間治療方案的便利性，特別是在考慮長效與短效藥物制劑的情況下。

目前，對于率先上市的藥物（針對TL1A、OX40、TSLP、IL-33和TYK2等靶點）、first-in-class的創新（如對IL-17、IL-23和JAK抑制劑的選擇性增強）和多適應癥機會（如針對2型炎癥性疾病中的IL-4/13和IL-5抑制劑）的競爭加劇。這些進展預示著治療自身免疫性疾病的新時代的到來。

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四、自身免疫疾病的全球和中國市場

經統計，全球自身免疫疾病治療藥物處于穩定增長的趨勢。弗若斯特沙利文數據顯示，全球自身免疫疾病藥物市場預計將由2021年的1,277億美元，增長至2030年的1760億美元，復合年增長率為3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制劑市場規模為891億美元，預計到2030年將增至1421億美元，分別占2021年及2030年全球自身免疫疾病藥物市場的69.8%及80.8%。

來源：弗若斯特沙利文報告

鑒于中國龐大的患者群體及自身免疫疾病創新療法的進步，中國自身免疫疾病藥物市場有望快速增長，由2017年的17億美元增長至2021年的30億美元，復合年增長率為15.2%，估計2030年將達到231億美元，2021年至2030年復合年增長率為25.5%。估計生物藥在中國自身免疫疾病中的份額將由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%。

來源：弗若斯特沙利文報告

雖然中國的自免市場在快速增長，但潛力仍未完全發掘。一方面是由于中國自免藥物市場仍以傳統小分子為主導，而進口自免新藥已進入中國，但眾多的自免患者由于分布在經濟欠發達地區，支付能力仍有限。另一方面，則由于自免疾病作為慢性病并不致死，導致患者認知程度不高，因此，該領域許多疾病的診斷和治療率一直很低。

不過，隨著治療手段的升級，療效更好的生物制劑逐漸將被醫生和患者所接受。而中國創新藥的崛起也將憑借價格優勢覆蓋更廣泛的患者群體。此外，銀屑病、特應性皮炎、系統性紅斑狼瘡等自免疾病主要影響年輕群體，這類新生代人群更注重個人生活品質的提高，對身體、形象的受損容忍度低，因此有更強的支付意愿。多種有利因素將促進中國自免市場規模的快速增長。

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結語自身免疫疾病的藥物研發正經歷從“廣譜抗炎”到“精準調控”的范式轉變。未來十年，隨著疾病特異性機制解析、多組學技術及新型遞送系統的突破，我們將見證更多創新靶點被攻克，患者將迎來更安全、長效且個體化的治療方案。

中國憑借龐大的患者基數、快速發展的生物醫藥產業和政策支持，正在重塑全球市場格局。隨著 IL-17 抑制劑、 JAK 抑制劑等藥物的普及，更多人將實現 " 疾病控制 " 到 " 臨床治愈 " 的跨越。期待中國創新力量在自身免疫治療領域繼續書寫傳奇。

參考文獻：

1.The multifunctional protein HMGB1: 50 years of discovery. Nat Rev Immunol. 2023 Jun 15.

2. Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 3

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