前言

胃癌是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，根據全球最新癌癥負擔數據，2022年我國胃癌新發病例35.9萬例，死亡病例26.0萬例，分別占全球的37.1%和39.4%[1]。我國大多數胃癌患者在發現時已是進展期，整體預后較差，5年生存率僅35.2%[2]。年來，胃癌免疫治療發展迅速，一線免疫聯合化療顯著改善了人表皮生長因子受體2（HER2）陰性晚期胃癌患者的預后，KEYNOTE-859研究更是將中國人群的生存獲益推向了新的高度。醫脈通特邀四川大學華西醫院勾紅峰教授和山東大學齊魯醫院劉聯教授進行專訪，分享國內HER2陰性晚期胃癌免疫治療現狀，KEYNOTE-859研究中國亞組數據對臨床實踐的影響，以及免疫治療未來探索方向。

胃癌治療日趨精準，
HER2陰性胃癌精準免疫治療有待進一步提升

HER2是胃癌治療的重要靶點，據報道，胃癌全球HER2陽性率約為10%～20%，中國胃癌HER2陽性率約為12%～13%[2]。除了HER2，目前影響胃癌藥物治療決策的生物標志物還有微衛星不穩定性（MSI）和PD-L1，其他具有潛在價值的生物標志物還有Claudin 18.2、FGFR2b、NTRK、EBV以及腫瘤突變負荷（TMB）等[3]。

勾紅峰教授介紹，，在華西醫院胃癌中心，對于所有晚期胃癌患者，都會常規進行錯配修復（MMR）蛋白、HER2、PD-L1、Claudin18.2以及EBER原位雜交檢測，然后根據患者的分子特征進行相應的治療。對于免疫高獲益人群，如錯配修復缺陷（dMMR）、EBV相關或PD-L1高表達患者，推薦以免疫為基礎的綜合治療。需要注意的是，雖然PD-L1作為免疫治療生物標志物的證據相對來說最多，但是其對臨床的指導意義仍存在一定爭議。基于現有研究證據，對于PD-L1 CPS＜1的患者難以從免疫治療中獲益，不建議使用免疫聯合化療；對于PD-L1 CPS≥5或10的患者，首先推薦使用免疫聯合化療；但如果患者存在其他新的治療靶點，如何選擇治療方案，還有待正在開展的臨床研究結果；對于PD-L1表達陽性但CPS分值較低的患者，一般推薦入組新藥臨床試驗，如果沒有合適臨床試驗，仍推薦化療聯合單免或者PD-1/CTLA-4 雙特異性抗體。

劉聯教授表示，此前報道，中國胃癌HER2陽性率略低于國外，這可能與檢測方法和判讀標準有一定的關系。對于占絕大多數的HER2陰性晚期胃癌患者，一線免疫聯合化療方案經住了歷史的考驗，多個不同的藥物組合都獲得了陽性的結果，給患者帶來了很好的獲益。但是同時也應該認識到，免疫治療并沒有解決所有的問題，尤其是對PD-L1 低表達的患者。雖然目前已公布的幾項大型Ⅲ期研究都證實PD-L1 CPS≥1的患者能夠從免疫治療中獲益，但是獲益可能更多來自于PD-L1 CPS≥5或CPS≥10的患者，對于1≤PD-L1 CPS＜5的人群，其獲益還需要進一步探索。

KEYNOTE-859研究中國亞組數據表現亮眼，
為胃癌精準免疫治療添新證

胃癌是具有高度異質性的腫瘤，免疫治療在胃癌中的探索歷經坎坷。從KEYNOTE-062研究[4]的率先探索到KEYNOTE-859研究的再次布局[5]，帕博利珠單抗為HER2陰性晚期胃癌一線免疫治療提供了新的證據。2023年12月，基于KEYNOTE-859研究結果，帕博利珠單抗聯合化療在國內獲批HER2陰性晚期胃癌一線治療適應證。2025年3月，KEYNOTE-859研究公布了中國亞組分析結果[6]。

KEYNOTE-859研究共入組236例中國患者，其中126例接受帕博利珠單抗聯合化療，110例接受安慰劑聯合化療。中位隨訪24.7個月，在意向治療（ITT）人群中，帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位OS分別為15.9個月 vs 12.2個月（HR=0.68，95% CI：0.50-0.91），24個月OS率為33.0% vs 21.7%；兩組中位PFS分別為8.1個月 vs 5.7個月（HR=0.65，95% CI：0.48-0.88），24個月PFS率為14.7% vs 11.2%；兩組ORR分別為69.0% vs 45.5%，緩解持續時間（DOR）分別為8.2個月 vs 5.5個月。

亞組分析結果顯示，PD-L1 CPS ≥ 1人群、PD-L1 CPS ≥ 10人群的獲益與ITT人群獲益一致。在PD-L1 CPS ≥ 10人群中，帕博利珠單抗組的中位OS達到了21.4個月，而安慰劑組僅為12.1個月（HR=0.51，95% CI：0.30-0.85），兩組24個月OS率分別為49.1% vs 25.1%（圖1）。兩組中位PFS分別為9.6個月 vs 5.7個月（HR=0.45，95% CI：0.27-0.74），24個月PFS率為29.0% vs 7.9%；兩組ORR分別為80.0% vs 47.5%，DOR分別為11.1個月 vs 6.9個月。

圖1 中國亞組PD-L1 CPS ≥ 10人群的OS數據

勾紅峰教授表示，KEYNOTE-859 研究全球數據表明，無論是ITT人群還是PD-L1 CPS≥1或PD-L1 CPS≥10的人群，帕博利珠單抗組的中位OS、中位PFS和ORR都較安慰劑組有明顯的提高。此次公布的KEYNOTE-859 研究中國亞組數據顯示，帕博利珠單抗組ITT人群的中位OS達到了15.9個月，PD-L1 CPS≥1人群的中位OS為15.8個月，PD-L1 CPS≥10人群的中位OS超過20個月，達到了21.4個月。與全球人群相比，中國亞組人群更能從帕博利珠單抗聯合化療中獲益，這與其他全球多中心臨床研究數據相似，對于中國患者來說是非常好的數據。在中國亞組數據中，對于PD-L1 CPS≥10的患者，帕博利珠單抗聯合化療讓80%的患者出現腫瘤明顯退縮，而且近一半（49.1%）的患者生存超過兩年。由此可見，免疫聯合化療可以讓相當一部分中國晚期胃癌患者有機會獲得長生存。

劉聯教授認為，KEYNOTE-859研究中國數據全面開花，無論是ITT人群還是不同PD-L1表達人群，帕博利珠單抗組中國人群都比全球人群的死亡風險降低幅度更大。中國亞組ITT人群中，帕博利珠單抗組的中位OS達到15.9個月，而全球人群為12.9個月。中國亞組ITT人群、PD-L1 CPS≥1人群和PD-L1 CPS≥10人群的OS HR分別為0.68、0.64和0.51，而全球人群分別為0.78、0.74和0.65。中國亞組PD-L1 CPS≥10人群中，帕博利珠單抗組的中位OS長達21.4個月，死亡風險降低近50%，是既往胃癌免疫治療研究未曾達到的優秀結果。此外，從PFS到ORR，中國人群也都顯示了非常好的數據，其中PD-L1 CPS≥10人群的ORR高達80%。從KEYNOTE-062研究結果不如人意，到KEYNOTE-859研究成功，究其原因可能是中國晚期胃癌患者的病理學特征與歐美，乃至日韓有很大不同，從而促使中國人群從免疫治療中獲益更多。而KEYNOTE-859研究納入了更多的中國患者，這不僅促成了KEYNOTE-859研究陽性結果，也再次證明免疫治療可以給中國人群帶來了非常明確的治療效果。

胃癌免疫治療方興未艾，
多種治療策略有待進一步挖掘

關于胃癌免疫治療未來治療策略，勾紅峰教授表示，還有一部分患者不能從免疫治療中獲益，未來還有很大的進一步提高空間。未來免疫治療主要有以下幾大策略：第一是根據生物標志物精準篩選免疫治療人群；第二是聯合其他系統治療手段，包括其他免疫檢查點抑制劑如CTLA-4單抗和LAG-3單抗，免疫激活劑如4-1BB抗體，新興靶向藥物如抗claudin18.2抗體和抗FGFR2b抗體，還有抗血管生成藥物，以及疫苗和溶瘤病毒等；第三是聯合一些局部治療手段，如目前研究最多的是聯合放療。通過以上治療策略，有望進一步提高胃癌免疫治療的療效。

劉聯教授表示，對于PD-L1 CPS低表達或者陰性的患者，還可以探索新的靶點，如Claudin18.2、FGFR2b、MET擴增等，進一步推動個體化治療的落地。此外，在國際化研究中，免疫聯合氟尿嘧啶和順鉑是常用的治療方案，而國內臨床更多選擇免疫聯合奧沙利鉑或紫杉醇類藥物，這些化療藥物可能和免疫治療的協同作用更強，基礎研究結果也表明其可導致腫瘤細胞釋放更多的抗原，從而更好地激活免疫系統，發揮抗腫瘤作用。未來可以探索帕博利珠單抗與國內常用化療方案的組合，觀察是否能夠給患者帶來更大的生存獲益，在獲取KEYNOTE-859研究真實世界數據的同時，去尋求進一步的突破，這是作為臨床醫生和研究者可以探索的重要方向。

專家簡介

勾紅峰 教授

• 腫瘤學博士，主任醫師，碩士生導師

• 四川大學華西醫院胃癌中心副主任

• 美國國立衛生研究院，國家癌癥研究中心訪問學者

• CSCO胃癌專家委員會委員

• 中國抗癌協會胃癌專業委員會委員

• 中國抗癌協會腫瘤信息化管理專業委員會常務委員

• 中國抗癌協會腫瘤靶向治療專業青年委員會委員

• 四川省腫瘤學會胃癌專委會副主任委員

• 四川省抗癌協會腹膜腫瘤治療專委會常務委員

• 四川省抗癌協會老年腫瘤治療專委會常務委員

• 四川省預防醫學會腫瘤治療不良反應防制專委會副主任委員

• 四川省預防醫學會基層腫瘤預防與控制專委會副主任委員

• 主要研究方向：消化道腫瘤、腫瘤微環境與免疫

• 主持國家自然科學基金青年、面上項目等多項國家課題

• 發表多篇SCI論文

專家簡介

劉聯 教授

• 山東大學齊魯醫院腫瘤內科主任，教授，博士生導師，主任醫師

• 山東大學齊魯醫學院腫瘤學系副主任

• 山東省惡性腫瘤精準診治重點實驗室聯合PI

• 山東免疫學會腫瘤分子標志物與靶向治療專委會主任委員

• 山東省臨床腫瘤學會免疫治療專委會主任委員

• 山東省醫學倫理學學會腫瘤倫理學分會會長

• 山東抗癌協會腫瘤心臟病學會主任委員

• 中華醫學會臨床流行病學和循證醫學分會循證醫學學組委員

• CSCO免疫治療/甲狀腺癌/腫瘤營養治療專家委員會委員

• 中國人體健康科技促進會腫瘤化療專委會副主委

• 中國抗癌協會胃癌專業委員會（CGCA）內科學組委員

• 中國醫藥教育學會疑難腫瘤專委會常委

• 山東抗癌協會、免疫學會、臨床腫瘤學會、醫藥教育學會常務理事

• 山東省醫學會腫瘤學分會/類器官分會副主委

• 山東醫師協會腫瘤科醫師分會/化療醫師分會/免疫治療醫師分會副主委

• 教育部學位中心全國博碩士畢業論文評議專家

• 山東、浙江、江蘇、北京、湖北、深圳科技課題及職稱評審外審專家

參考文獻：

[1] 張希, 楊雷, 劉碩, 等. 2022年全球惡性腫瘤統計報告解讀[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(7):710-721.

[2] 梁寒,李子禹,張小田,等.胃癌抗HER2治療中國專家共識（2024年版）[J].中國腫瘤臨床,2024,51(23):1189-1205.

[3] 陳凜, 張珂誠. 胃癌精準治療的進展和思考[J]. 中華普通外科雜志, 2024, 39(10): 737-741.

[4] Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(10):1571-1580.

[5] Rha SY, Oh DY, Ya?ez P, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(11):1181-1195.

[6] Qin S, Bai Y, Li J,et al. First-Line Pembrolizumab Plus Chemotherapy for HER2-Negative Advanced Gastric Cancer: China Subgroup Analysis of the Randomized Phase 3 KEYNOTE-859 Study. Adv Ther. 2025;42(4):1892-1906.

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