合成致死并不不是一個新的概念，其指兩個非致死基因同時被抑制時，會導致細胞死亡的現象，這在癌癥治療中有非凡的意義，即可利用該機制開發藥物特異性地殺死癌細胞而不影響正常細胞，這也引發了全球研發者開發合成致死靶點的狂潮。

目前，合成致死靶點中僅有PARP抑制劑有多款產品獲批上市，也出現了超過25億美元銷售的重磅炸彈（AZ的Lynparza），足見合成致死靶點潛在的市場潛力和開發空間。

沉寂良久后，近日合成致死靶點再一次出現授權交易。3月26日，拜耳宣布引進一款蘇州浦合醫藥的管線并獲得全球權益，該管線靶點為PRMT5，拜耳已招募首例患者參與I期人體首次劑量爬坡臨床試驗。

PRMT5并不是一個冷門靶點，國內有諸多biotech/biopharma在其上面進行布局，該靶點在實體瘤上的潛力，值得投資者們重視。

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PRMT5機制

PRMT全稱為蛋白質精氨酸酶甲基轉移酶，能夠使多種蛋白（包括組蛋白和非組蛋白）發生甲基化。目前已發現了9種PRMT家族的成員，分別命名為PRMT1-9。

在體內代謝的機制上，PRMT可以將蛋白質中的精氨酸甲基化，成為甲基精氨酸，如圖所示，且根據生成的精氨酸形式，可以將PRMT分為三種類型：I、II、III型。其中PRMT5屬于II型，催化底物形成對稱二甲基化精氨酸，也就是下圖中的SDMA。它的催化機制涉及到底物之一S-腺苷甲硫氨酸（SAM），SAM將會轉移甲基至精氨酸上。

（圖片來源：Protein arginine methylation/demethylation and cancer）

在此過程上，PRMT5在腫瘤發生過程之中起到了非常復雜的作用，因為它控制著與腫瘤促進和抑制有關的基因表達。可以看到的是，PRMT5表達在大多數癌癥類型中上調，在大多數情況下，這種上調與患者生存率低有關。在這種復雜調控的情況下，大家能想到的是該甲基化反應或許與癌癥的進展與生存率低有正向聯系，因此可以想辦法阻止該反應。

在此基礎上，研究者們似乎發現了一條通路可用。上文提到了該反應必須用到的底物：SAM。它很容易被降解成MTA（甲基硫腺苷），而MTA又是PRMT5的SAM競爭性抑制劑。如果MTA多了，那PRMT5的甲基化反應就進行不了了。因此，可以通過MTA的積聚來想辦法。而MTAP是一種酶類，它可以催化MTA分解，但它離抑癌基因很近，在腫瘤患者體內，常常隨著抑癌基因一起丟失，從而導致MTA無法分解，導致其積累，這對于PRMT5的甲基化來說是負向調節的，而此前的PRMT5抑制劑做的，就是與MTA協同作用，靶向SAM，作為競爭性抑制劑，阻止SAM與PRMT5去發生反應。

（圖片來源：Tango公司PPT）

基于此，以下化合物被開發出來，機制便是上文所述的機制，代表分子為AMG193，GSK-3326595等。

（圖片來源：From DNA-Encoded Library Screening to AM-9747: An MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor with Potent Oral In Vivo Efficacy）

但是目前第一代化合物有所缺陷：不能區分正常細胞和MTAP缺陷的腫瘤細胞，對正常細胞有影響導致其副作用會較為明顯。我們以AMG193首次人體試驗數據為例，它總共納入了80名患者進行臨床試驗，其中TEAE直接達到了97.5%，嚴重不良反應事件達到了36.3%，5名患者因為不良反應事件而選擇停止治療。

除此之外，第一代抑制劑還與骨髓抑制相關，這會導致諸多血液領域的副反應，例如貧血，白細胞減少，淋巴細胞減少等。

于是目前，研究者們開始開發第二代PRMT5抑制劑，典型代表是安進的AM-9747。它們與PRMT5- MTA復合物結合，殺死缺乏MTAP的癌細胞，同時保留正常細胞。這種特性允許它們更特異性地靶向MTAP缺陷的癌細胞，并可能降低不良事件的發生率。

這里從AM-9747的“雛形”——AM-9959可以窺探到它的選擇性，在MTA存在下，即MTA與PRMT5形成復合物時，它的選擇性相比MTA沒存在時提高了9倍。

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療效

療效方面，目前第二代抑制劑基本都沒有出臨床數據，目前只能根據1代藥物去窺探該PRMT5藥物的療效。

首先便是剛才提到的AMG193。剛才提到的臨床I期試驗中，患者接受臨床中位線數治療為2，占比多的腫瘤類型為胰腺癌，非小細胞肺癌，膽道癌，膠質母細胞瘤，都是惡性程度非常高的癌癥。

最后的療效方面，劑量依從性非常明顯，800mg隊列下才開始起反應，該隊列下有3名已確認PR和1名未確認PR，總的ORR達到25%，1200mg下的ORR達到29.4%，對于臨床I期試驗而言，總體來說不算很糟糕也不算很驚艷，較為中規中矩。當然，安進會不會把AMG193當成一個試驗品，主要為了拿到患者臨床數據，未來主要推進下一代藥物AM9747也說不定。

（圖片來源：First-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted solid tumors: results from phase I dose exploration）

另一款進展非常快且比較遺憾的藥物是GSK的GSK-3326595，該藥給人的感覺是做的很早但確實不是很順利，2019年便出了臨床I期結果，到目前在clinical tiral網站上檢索，其臨床試驗已經在2022-2023年全部結束或者終止，沒有再開新的臨床試驗。

療效上，僅HR＋乳腺癌中有一名患者達到了ORR（該亞組患者總數37人），其余亞組均未觀察到ORR。并且在安全性上，95%患者出現了TRAE。

此外，該領域中目前值得關注的管線還有TNG-462，從它自身的敘述來看，它屬于第二代抑制劑：能選擇性對癌癥細胞殺傷且不影響正常細胞。且該藥在2024年11月剛出數據。

截至2024年10月20日，共有59名患者入組，其中39名患者可評估，有效治療劑量為160-300mg/QD，目前能看到的數據是膽管癌患者中，七名患者有三名達到了ORR，ORR達到了43%，當然，樣本不算大，公司官網拿它與安進的藥物進行比較，但目前的小樣本數據比較或許不那么具有說服力。當然，可以說這是PRMT5抑制劑最好的開端了。

該藥的優勢在于真正體現出了二代藥物的選擇性，即安全性非常不錯。該藥報告的不良事件包括惡心、嘔吐、腹瀉和疲勞，發生在不到20%的患者中，主要為1級，此外，血小板減小是劑量限制性毒性。

此外能看到Tango公司在努力拓寬該藥的想象力，例如與藥物聯用，包括RAS抑制劑，奧希替尼，K藥等，計劃于2025年H1開始招募患者。

Tango公司，或許能夠挑起這個靶點在未來的大旗。

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國內布局

正如前文所述，昨日國內未上市企業浦合醫藥與拜耳發生了BD交易。除此之外，國內biotech/biopharma中，可以提到的藥企也比較多，但是進展相對稍慢。

國內在這個靶點上做的最快的是先聲藥業的PRMT5抑制劑——SCR-6277，入選了2022年AACR的口頭報告，其腫瘤內藥物濃度與血漿藥物濃度（T/P）比值是其他在研PRMT5抑制劑的10倍左右，具有非常高的選擇性。但奇怪的是該藥似乎沒進行臨床試驗，目前clinical trial查不到該藥的臨床試驗信息。先聲似乎停止了對該藥的開發，原因不明。

和譽方面，其相關管線ABSK131剛獲得IND批準進行臨床試驗。去年十月入選了ENA大會壁報。現在正在進行臨床I期試驗。

此外，百濟神州在這上面布局了一條管線——BGB-58067，已經在今年一月進入臨床階段。百濟這條管線是典型的第二代抑制劑，從公開信息來看在安全性上下了些功夫，安全性相對第一代抑制劑有質的飛躍。

百濟神州為了在該管線，特意BD了一條石藥的管線——SYH2039，一款高選擇性的MAT2A抑制劑，專門與PRMT5抑制劑聯用，打出組合拳的管線。本次預付款就達到了1.5億美元，總付款接近20億美元，這比一條普通的ADC管線要“貴”很多，足以說明百濟對該賽道的看好。這或許是出于該合成致死靶點在實體瘤中瘤種分布廣泛所考量的，畢竟理想狀況下，15%的實體瘤患者都由MTAP酶缺失的情況，并且在典型的癌種中，由非小細胞肺癌這一龐大市場。

此外，湃隆生物在國內進展屬于非常快的，其相關管線為GTA182，一款典型的MTA/PRMT5抑制劑，目前進度上已經在去年11月完成了首例患者入組。該公司2024年剛完成了一單不錯的BD，潛在價值達到1億美元，如今可以關注GTA182能不能再促成一單BD。

合成致死靶點從Tango和百濟的例子來看，聯用方面有著不容忽視的潛力，聯用意味著BD和M&A的高度可能性，因此是一個潛在交易可能性活躍的領域，值得長期進行關注。目前Tango的進展可以視為該領域的主要風向標之一，此外是安進。

結語：不要低估早期管線的潛力，目前例如Tango這類biotech如果能在這個領域真正打敗安進的管線，并且成功獲批，那么相關的小型biotech將會一飛沖天，實現biotech的終極目標。而這一合成致死的聯用機制，能夠引發百濟、石藥這兩大巨頭的“聯手”，其潛力足以引起市場的重視。

內容合作 ：阿杰 13051235100