Danuglipron的“復(fù)活賽”打了不到一年，還是以失敗告終。

日前，輝瑞宣布，終止對(duì)口服GLP-1受體激動(dòng)劑Danuglipron的開發(fā)。

第一次失敗

Danuglipron是一款GLP-1受體激動(dòng)劑的口服小分子制劑，最初Danuglipron被設(shè)計(jì)為每日口服2次。

2023年12月，輝瑞基于Danuglipron的2期臨床數(shù)據(jù)所顯示出的耐受性問題，放棄了每日口服2次的Danuglipron制劑的開發(fā)計(jì)劃。

2期數(shù)據(jù)顯示：給藥32周，患者在各種劑量下均出現(xiàn)了顯著的胃腸道不良反應(yīng)，高達(dá)73%的患者出現(xiàn)了惡心，高達(dá)47%的患者出現(xiàn)嘔吐，25%的患者出現(xiàn)腹瀉。不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了患者的用藥體驗(yàn)和依從性。此外，所有劑量組中停藥率在50%以上，而相比之下安慰劑組停藥率為40%。

盡管每日口服2次的Danuglipron制劑在減重的目標(biāo)上達(dá)到了終點(diǎn)，但嚴(yán)重的毒副作用，還是讓輝瑞放棄對(duì)每日口服2次Danuglipron制劑的開發(fā)。

“復(fù)活”失敗

但是Danuglipron分子顯示出的減重效用，讓輝瑞難以割舍，于是輝瑞重新設(shè)計(jì)了Danuglipron的劑型，開發(fā)了每日口服1次的優(yōu)選緩釋制劑，寄希望于減少劑量來減輕副作用的發(fā)生。

2024年7月，輝瑞重新推出了每日口服1次的Danuglipron制劑。當(dāng)時(shí)，受此消息影響，輝瑞公司股價(jià)應(yīng)聲上漲。

但是，很不幸。Danuglipron的“復(fù)活賽”還沒滿一年，就已經(jīng)失敗了。

2025年4月14日，輝瑞披露了每日口服1次的Danuglipron制劑的部分臨床數(shù)據(jù)。

輝瑞表示，每日口服1次的Danuglipron制劑在兩項(xiàng)1期劑量?jī)?yōu)化研究中，達(dá)到了關(guān)鍵的藥代動(dòng)力學(xué)目標(biāo)，并確認(rèn)了能夠在3期提供有競(jìng)爭(zhēng)力的療效和耐受性的劑量。

入組的1400多名患者的安全性數(shù)據(jù)顯示，每日口服1次的Danuglipron制劑的肝酶升高的概率與同類藥物相當(dāng)。但是一項(xiàng)1期劑量?jī)?yōu)化研究中，1例無癥狀受試者發(fā)生了潛在的藥物誘導(dǎo)性嚴(yán)重肝損傷，在停用Danuglipron后緩解。

隨后，輝瑞在審查全部信息（包括Danuglipron所有的臨床數(shù)據(jù)以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的最新意見）后，決定終止開發(fā)Danuglipron分子。

輝瑞在減肥藥上的努力

實(shí)際上，輝瑞最早跟進(jìn)減肥藥開發(fā)的藥企之一。

輝瑞先是開了兩款GLP-1管線Lotiglipron和Danuglipron，但Lotiglipron失敗于2023年6月的“肝轉(zhuǎn)氨酶升高"安全信號(hào)，Danuglipron（每日口服2次制劑）失敗于2023年12月的耐受性問題，Danuglipron（每日口服1次制劑）失敗于潛在的安全性。

輝瑞在GLP-1上三連跪，Danuglipron的再一次失敗，也標(biāo)志著輝瑞在GLP-1減肥藥上的努力付之東流。

在Danuglipron徹底宣告失敗后，輝瑞僅剩最后一條減肥管線——口服小分子GIPR抗劑PF-07976016，目前全球最高狀態(tài)處于臨床2期。

此前，輝瑞首席科學(xué)官Chris Boshoff表示，PF-07976016將可能與Danuglipron組成GIPR - GLP-1的聯(lián)用方案。但是Danuglipron失敗之后，該前景也不付存在。

小結(jié)

有些分子，失敗了就該讓它躺在垃圾桶里面。尤其是，Danuglipron的失敗前科就與高副作用與耐受性有關(guān)。

參考資料：

1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-axes-oral-glp-1-asset-over-liver-injury-blowing-hole-obesity-plan

來源：佰傲谷BioValley

內(nèi)容合作 ：阿杰 13051235100