多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一種起源于骨髓中漿細胞惡性增殖的血液系統腫瘤，具有高度的異質性。目前臨床一線治療中廣泛應用的VRd（硼替佐米-來那度胺-地塞米松）方案雖能顯著改善患者生存，但大部分患者最終仍會出現耐藥，導致復發難治和預后不良。VRd治療MM產生耐藥是一種多因素共同作用的復雜過程，涉及藥物代謝、靶點適應、表觀遺傳重編程、腫瘤微環境交互及免疫逃逸，然而目前仍難以完全解釋臨床耐藥現象，可能存在新的遺傳或表觀遺傳因素尚未被闡明。因此，深入理解MM耐藥機制，開發新型診療策略具有重要的臨床意義。另一方面，近年來研究發現，染色體外環狀DNA（eccDNA）廣泛存在于癌癥中，可顯著增強癌基因轉錄，驅動腫瘤異質性和治療耐藥性，導致患者預后不良。其獨特的遺傳方式與轉錄調控模式促進了腫瘤進化。因此，深入研究eccDNA的發生機制及功能將為開發新型癌癥治療策略提供重要基礎。

近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院侯健教授與生命科學技術學院陸婷婷研究員課題組在Advanced Science發表了題為Enhancer Extrachromosomal Circular DNA ANKRD28 Elicits Drug Resistance via POU2F2-Mediated Transcriptional Network in Multiple Myeloma的研究成果，揭示了染色體外環狀DNAANKRD28 (eccANKRD28) 作為增強子在多發性骨髓瘤藥物耐受中的重要作用。該研究不僅揭示了eccDNA在癌癥生物學中的作用，也提出了潛在的臨床預測標志物和治療靶標。

研究人員對接受VRd治療的新診斷多發性骨髓瘤（NDMM）患者和健康對照的血清eccDNA進行全基因組測序，發現耐藥患者血清中ANKRD28增強子區域的eccDNA（eccANKRD28）拷貝數顯著升高，且與VRd治療效果不佳密切相關。通過構建MM耐藥株，發現不同MM細胞中eccANKRD28含量均顯著升高；進一步的CRISPR/Cas9片段基因編輯實驗證實，人為提高MM細胞內源性eccANKRD28的含量，可顯著降低細胞對硼替佐米和來那度胺的敏感性；研究發現MM患者血清eccANKRD28主要來源于骨髓CD138+漿細胞，DNA損傷上調內源性eccANKRD28拷貝數，使其通過增強癌基因的轉錄，從而導致耐藥。通過收集接受VRd治療的98例NDMM患者和10例供者的血清，分析得出血清高拷貝數的eccANKRD28對高危型、療效反應差或預后不良的MM患者有潛在的臨床預測價值。體外動物實驗表明，eccANKRD28在體內促進NSG小鼠皮下腫瘤生長，并使荷瘤小鼠對硼替佐米產生耐藥。

為了揭示eccANKRD28的作用機制，研究團隊利用多組學整合分析（包括H3K27ac ChIP-seq、scRNA-seq、scATAC-seq及CUT&Tag等），鑒定出eccANKRD28發揮增強子功能。該研究從體外細胞水平、臨床隊列和體內動物實驗水平進行多維度論證，提出增強子eccANKRD28可以與轉錄因子POU2F2結合，POU2F2又可結合RUNX1和RUNX2形成蛋白復合物，直接激活其下游一系列MM耐藥相關關鍵基因（如IRF4、JUNB、IKZF3、RUNX3和BCL2等），形成級聯轉錄調控網絡，促進VRd耐藥和MM疾病進展。

該研究首次從表觀遺傳學視角明確了染色體外環狀DNA在MM耐藥中的功能，揭示了eccANKRD28-POU2F2-RUNX1/2轉錄調控網絡在腫瘤耐藥機制中的關鍵作用，尤其強調了eccDNA作為增強子通過表觀遺傳方式參與腫瘤耐藥的重要性。該研究提出的血清eccANKRD28可作為非侵入性液體活檢標志物，協助臨床預測VRd治療效果并指導個體化精準治療。這不僅為理解多發性骨髓瘤耐藥提供了全新的視角，也提示我們未來可以針對eccDNA進行藥物設計，從表觀遺傳角度解決腫瘤耐藥問題。

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院博士研究生陳斌貞為論文的第一作者。上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院侯健教授與生命科學技術學院陸婷婷研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202415695

制版人：十一

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