結直腸癌（CRC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，具有高發病率和死亡率。盡管近年來免疫檢查點阻斷（ICB）療法在多種癌癥中取得了顯著進展，但在結直腸癌中的應用仍受到限制，僅適用于約15%的DNA錯配修復缺陷（dMMR）/微衛星不穩定性高（MSI-H）轉移性結直腸癌患者。因此，尋找新的治療靶點和機制至關重要。近年來，越來越多的研究表明，腸道微生物及其代謝產物在腫瘤免疫微環境中起著重要作用。

近日，南方醫科大學趙亮丁彥青教授團隊聯合廣州醫科大學附屬腫瘤醫院王慧Journal of Clinical Investigation上發表了題為：Gut microbial metabolite 4-hydroxybenzeneacetic acid drives colorectal cancer progression via accumulation of immunosuppressive PMN-MDSCs的一項最新研究成果，揭示腸道微生物代謝產物4-羥基苯甲酸（4-hydroxybenzeneacetic acid, 4-HPA）通過激活JAK2/STAT3信號通路，促進結直腸癌細胞分泌趨化因子CXCL3，從而招募免疫抑制性的多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSCs），抑制CD8T細胞的抗腫瘤活性，最終促進結直腸癌進展及免疫抑制微環境的形成

研究團隊首先通過糞便宏基因組測序分析了結直腸癌患者和健康對照者的腸道微生物組成，發現結直腸癌患者的腸道微生物多樣性顯著降低，并且特定菌種如具核梭桿菌（F. nucleatum）和大腸桿菌（E. coli）顯著富集。這些菌種刺激結直腸癌細胞分泌多種促炎因子，其中CXCL3和CCL20最為顯著。非靶向代謝組學等進一步研究表明，4-HPA能夠顯著刺激結直腸癌細胞分泌CXCL3。通過熒光標記的4-HPA實驗，研究人員發現4-HPA可以在細胞質和細胞核中定位，激活STAT3轉錄因子并上調CXCL3的表達。動物體內實驗表明，4-HPA促進小鼠結直腸腫瘤內PMN-MDSCs的浸潤，并顯著抑制CD8+ T細胞的浸潤及抗腫瘤功能。研究團隊利用高分辨率氣相色譜-質譜聯用技術（HRGC-MS）檢測了結直腸癌患者的腫瘤組織樣本，發現4-HPA含量在晚期結直腸癌患者中顯著升高。此外，多色免疫熒光染色結果顯示，CXCL3與CD8+ T細胞呈負相關，而與CD33+ CD11b+ MDSC細胞呈正相關，進一步證實了4-HPA在腫瘤免疫抑制中的作用。

為驗證4-HPA對免疫治療的影響，研究者使用Apcmin/+小鼠模型進行實驗，發現4-HPA可以阻斷PD-1抗體的療效，促進腫瘤的發生和發展。相反，綠原酸（Chlorogenic Acid, CGA）可以通過減少腸道微生物產生4-HPA，逆轉腸道微生物失衡引起的免疫抑制，減少腫瘤負荷并提高PD-1免疫治療的效果。

綜上，這項工作首次揭示腸道微生物代謝物4-HPA在結直腸癌免疫抑制中的關鍵作用，提出了通過調節腸道微生物代謝產物來改善免疫治療效果的新策略。這些發現為未來開發針對腸道微生物代謝物的新型治療手段提供了理論基礎，有望為結直腸癌患者帶來更有效的治療方案。

南方醫科大學順德醫院博士后廖清、伍嶺、基礎醫學院研究生周璽銘、楊宇頤為論文的共同第一作者，南方醫科大學趙亮教授、丁彥青教授和廣州醫科大學附屬腫瘤醫院王慧副主任醫師為該論文的通訊作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/181243

制版人：十一

參考文獻

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