結(jié)直腸癌（CRC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，具有高發(fā)病率和死亡率。盡管近年來免疫檢查點阻斷（ICB）療法在多種癌癥中取得了顯著進展，但在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用仍受到限制，僅適用于約15%的DNA錯配修復(fù)缺陷（dMMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。因此，尋找新的治療靶點和機制至關(guān)重要。近年來，越來越多的研究表明，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在腫瘤免疫微環(huán)境中起著重要作用。

近日，南方醫(yī)科大學(xué)趙亮丁彥青教授團隊聯(lián)合廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王慧Journal of Clinical Investigation上發(fā)表了題為：Gut microbial metabolite 4-hydroxybenzeneacetic acid drives colorectal cancer progression via accumulation of immunosuppressive PMN-MDSCs的一項最新研究成果，揭示腸道微生物代謝產(chǎn)物4-羥基苯甲酸（4-hydroxybenzeneacetic acid, 4-HPA）通過激活JAK2/STAT3信號通路，促進結(jié)直腸癌細胞分泌趨化因子CXCL3，從而招募免疫抑制性的多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSCs），抑制CD8T細胞的抗腫瘤活性，最終促進結(jié)直腸癌進展及免疫抑制微環(huán)境的形成

研究團隊首先通過糞便宏基因組測序分析了結(jié)直腸癌患者和健康對照者的腸道微生物組成，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的腸道微生物多樣性顯著降低，并且特定菌種如具核梭桿菌（F. nucleatum）和大腸桿菌（E. coli）顯著富集。這些菌種刺激結(jié)直腸癌細胞分泌多種促炎因子，其中CXCL3和CCL20最為顯著。非靶向代謝組學(xué)等進一步研究表明，4-HPA能夠顯著刺激結(jié)直腸癌細胞分泌CXCL3。通過熒光標記的4-HPA實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)4-HPA可以在細胞質(zhì)和細胞核中定位，激活STAT3轉(zhuǎn)錄因子并上調(diào)CXCL3的表達。動物體內(nèi)實驗表明，4-HPA促進小鼠結(jié)直腸腫瘤內(nèi)PMN-MDSCs的浸潤，并顯著抑制CD8+ T細胞的浸潤及抗腫瘤功能。研究團隊利用高分辨率氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（HRGC-MS）檢測了結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織樣本，發(fā)現(xiàn)4-HPA含量在晚期結(jié)直腸癌患者中顯著升高。此外，多色免疫熒光染色結(jié)果顯示，CXCL3與CD8+ T細胞呈負相關(guān)，而與CD33+ CD11b+ MDSC細胞呈正相關(guān)，進一步證實了4-HPA在腫瘤免疫抑制中的作用。

為驗證4-HPA對免疫治療的影響，研究者使用Apcmin/+小鼠模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)4-HPA可以阻斷PD-1抗體的療效，促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。相反，綠原酸（Chlorogenic Acid, CGA）可以通過減少腸道微生物產(chǎn)生4-HPA，逆轉(zhuǎn)腸道微生物失衡引起的免疫抑制，減少腫瘤負荷并提高PD-1免疫治療的效果。

綜上，這項工作首次揭示腸道微生物代謝物4-HPA在結(jié)直腸癌免疫抑制中的關(guān)鍵作用，提出了通過調(diào)節(jié)腸道微生物代謝產(chǎn)物來改善免疫治療效果的新策略。這些發(fā)現(xiàn)為未來開發(fā)針對腸道微生物代謝物的新型治療手段提供了理論基礎(chǔ)，有望為結(jié)直腸癌患者帶來更有效的治療方案。

南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院博士后廖清、伍嶺、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究生周璽銘、楊宇頤為論文的共同第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)趙亮教授、丁彥青教授和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王慧副主任醫(yī)師為該論文的通訊作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/181243

制版人：十一

參考文獻

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