聽力損失是最常見的出生缺陷之一，約三分之二的早發性耳聾 (七歲前) 由遺傳因素導致。隨著高通量測序技術的廣泛應用，遺傳性耳聾診斷效率顯著提高。然而，現有變異檢測和注釋流程往往聚焦于單核苷酸變異 (SNV) 或結構變異 (SV)，對更復雜的多核苷酸變異 (MNVs) 尚未充分識別和理解，可能導致漏診或誤診。

近日，Journal of Genetics and Genomics在線發表四川大學華西醫院罕見病研究院袁慧軍研究員團隊題為

Multiple nucleotide variants in genetic diagnosis: implications from 11,467 cases of hearing loss

該研究基于中國遺傳性耳聾基因研究戰略聯盟 (Chinese Deafness Gene Consortium，CDGC) 的大規模患者隊列，系統分析了157個耳聾相關基因中的cMNV變異。結果顯示，29.08%的患者攜帶至少一個cMNV變異，且有51個cMNV的致病性評估與其構成的SNV不一致，影響了145例患者的遺傳診斷結果。通過結合ACMG/AMP指南對變異進行重新分類，該研究成功在8例耳聾患者中實現了明確的遺傳診斷。研究表明，若僅關注SNV而忽略cMNV整體效應，可能導致致病性誤判 (臨床報告中的假陽性/假陰性)，甚至遺漏關鍵致病變異，直接影響患者診斷結果與治療決策。此外，該研究還識別出61種cMNV特異性突變模式，部分可歸因于DNA復制錯誤、CpG甲基化和APOBEC酶活性，揭示其形成的分子機制。56.03%的cMNV會產生與SNV不同的功能后果，更易導致氨基酸理化性質顯著改變，進而影響蛋白質結構與功能。多工具評估也進一步驗證cMNV可引起蛋白功能改變及潛在致病性。

cMNV在遺傳性耳聾診斷中的功能研究設計示意圖

綜上所述，該研究系統揭示cMNV在遺傳性耳聾中的廣泛分布及其獨立致病潛力，強調其在臨床診斷中的重要性。將cMNV納入常規分析可提升診斷準確性，有效減少誤診漏診，為個體化遺傳咨詢與治療決策提供關鍵依據，也為其它遺傳病的MNVs研究提供參考。

四川大學華西醫院罕見病研究院博士研究生艾凡荻、曾佳怡和助理工程師張倩為該論文共同第一作者。四川大學華西醫院罕見病研究院袁慧軍研究員、卜楓嘯副研究員和四川大學華西醫院神經內科陳蕾研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1673852725000852

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