你是否經(jīng)歷過話到嘴邊突然忘記的“舌尖現(xiàn)象”？或是反復(fù)確認(rèn)是否鎖門的強迫性健忘？一旦出現(xiàn)這種情況，你可能會拍拍自己的腦門自嘲一句“我這腦子怕不是進水了”。

玩笑歸玩笑，但近期，來自美國的研究團隊在《Cell》的研究成果表明：腦膜淋巴管功能受損會觸發(fā)嚴(yán)重的記憶力下降，甚至引發(fā)連鎖反應(yīng)加速認(rèn)知衰老，為你的記憶卡頓現(xiàn)象提供了新的生物學(xué)視角。

大腦中的“水”從哪來？

先從大腦中的“水”—腦脊液[2]說起。

圖注：腦脊液其實無色（為顯示方便標(biāo)為藍色），右圖中藍色為腦脊液流動區(qū)域（箭頭表示流動方向）

作為大腦的液態(tài)緩沖層，腦脊液不僅能吸收外力沖擊，保護大腦不受物理損傷，還能運輸營養(yǎng)物質(zhì)（如葡萄糖）至神經(jīng)元，以及執(zhí)行一個至關(guān)重要的生物過程：沖刷帶走大腦產(chǎn)生的代謝廢物（如β-淀粉樣蛋白），防止神經(jīng)毒性物質(zhì)累積[3]。

圖注：睡眠中每20秒出現(xiàn)一次的腦脊液脈動能接觸并沖刷帶走大腦里的Aβ蛋白（藍光），保護認(rèn)知[4]

但是問題來了，如果那些含有代謝廢物的腦脊液一直在大腦徘徊，那我們豈不是要上演真·腦子進水的戲碼？所以還得需要一條“排水管”來幫忙把這些“臟水”引流干凈。

沒錯，就是腦膜淋巴管。它位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的外圍，主要分布在硬腦膜、軟腦膜和蛛網(wǎng)膜之間。含有代謝廢物的腦脊液可以通過蛛網(wǎng)膜下腔，流到硬腦膜和軟腦膜之間的空隙，然后順著腦膜淋巴管一路流向頸部淋巴結(jié)，從而保持腦脊液的正常循環(huán) [5]。

圖注：CSF為腦脊液、ISF為細(xì)胞間液

但隨著衰老，腦膜淋巴管也會出現(xiàn)異常，其受阻會導(dǎo)致小鼠大腦皮層神經(jīng)信號失衡，表現(xiàn)為抑制性突觸后電流（mIPSC，抑制無關(guān)信息、減少背景噪音）頻率大幅下降，從而打破興奮性與抑制性突觸輸入的比例（E/I）平衡。

圖注：腦膜淋巴管的功能受阻會讓小鼠大腦皮層的神經(jīng)信號失去平衡

這種失衡可不是小事，它會直接影響記憶功能。腦膜淋巴系統(tǒng)出問題的小鼠，在記憶力測試環(huán)節(jié)中（比如新物體識別和Y字迷宮挑戰(zhàn)），其表現(xiàn)明顯不如正常小鼠，表明它們的空間學(xué)習(xí)和記憶能力受損。

圖注：Fam表示熟悉物體，Nov表示新物體，被阻擋的第三個臂被開放后。正常小鼠會傾向于探索這個新的臂，表明它們記住了之前熟悉的環(huán)境

腦膜淋巴系統(tǒng)“罷工”，還會讓大腦中負(fù)責(zé)清除廢物、調(diào)節(jié)Y癥的小膠質(zhì)細(xì)胞失控，變得異?；钴S。除了體積增大的細(xì)胞溶酶體外（表明吞噬活性增強），細(xì)胞體內(nèi)與Y癥反應(yīng)和細(xì)胞激活相關(guān)分子S100a8也出現(xiàn)特異性表達，表明細(xì)胞處于激活和Y癥狀態(tài)。

圖注：小膠質(zhì)細(xì)胞變得異?；钴S

源頭居然是Y癥因子

進入Y癥狀態(tài)……？沒錯，小膠質(zhì)細(xì)胞一旦過度活躍，就會像火山爆發(fā)一樣開始釋放大量Y癥因子，尤其是IL-6（白介素-6），其表達水平高達平時的4-6倍。

圖注：與對照組相比，功能異常組小鼠的 CD11b+ 細(xì)胞中 IL6 的表達水平顯著升高

所以都是IL-6搞的鬼？還不能一錘定音，為了探究IL-6在腦膜淋巴管功能障礙中發(fā)揮的作用，科學(xué)家通過對比野生型和IL6敲除小鼠，在dCLN結(jié)扎（模擬淋巴管功能障礙）條件下的mIPSC頻率發(fā)現(xiàn)。IL6敲除鼠中的mIPSC頻率不僅未降，反而……略有上升？

圖注：WT表示IL-6未被敲除，KO表示IL-6被敲除

抑制性突觸功能恢復(fù)，記憶測試表現(xiàn)如何？來到行為學(xué)測試，研究人員通過新物體識別測試和曠場實驗發(fā)現(xiàn)，在IL-6基因敲除小鼠中，dCLN結(jié)扎后辨別指數(shù)、運動活性基本沒有變化。

圖注：WT表示IL-6未被敲除，KO表示IL-6被敲除

看來IL-6就是介導(dǎo)這些病理變化的核心分子，那它是如何以及在哪里發(fā)揮作用的？

通過多種方式干預(yù)IL-6信號通路的不同環(huán)節(jié)后（阻斷反式信號、敲除神經(jīng)元上的受體、直接施加IL-6），科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)：

阻斷IL-6信號通路可以阻止dCLN結(jié)扎引起的mIPSC頻率降低；特異性敲除神經(jīng)元上的IL-6受體同樣也能阻止dCLN結(jié)扎引起的突觸功能障礙；還有慢性暴露于IL-6中，可以直接誘導(dǎo)抑制性突觸功能的下降，類似腦膜淋巴管功能障礙的效果。

圖注：SHAM表示正常組，ligated代表功能障礙組

以上結(jié)果均表明，腦膜淋巴系統(tǒng)功能障礙會導(dǎo)致大腦中IL-6水平升高，進而通過作用于神經(jīng)元上的受體（特別是突觸后受體），導(dǎo)致抑制性突觸功能減弱，最終影響認(rèn)知功能。

再來個完整的事件鏈：腦膜淋巴系統(tǒng)的功能障礙→廢物累積（DAMPs）→激活小膠質(zhì)細(xì)胞→釋放過多IL-6→減少抑制性突觸傳輸→記憶缺陷。

圖注：完整示意圖

一目了然，那是不是只要增強腦膜淋巴系統(tǒng)的功能，就可以逆轉(zhuǎn)與衰老相關(guān)的神經(jīng)和認(rèn)知問題？

不如打點針？

對此，作者也探索出了兩個能改善腦膜淋巴系統(tǒng)功能的方法：清除小膠質(zhì)細(xì)胞、注射VEGF-C。

清除小膠質(zhì)細(xì)胞

這是一個“從根本上解決問題”的方法（bushi），你是不是也想過這個“邪惡的問題”，如果沒了引發(fā)Y癥的小膠質(zhì)細(xì)胞，是不是就能緩解腦膜淋巴管出現(xiàn)的功能異常？

說干就干，科學(xué)家們選用PLX5622清除小膠質(zhì)細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)功能異常小鼠的mIPSC頻率不再出現(xiàn)降低。同時，在新物體識別測試和水迷宮Y型實驗中，這些功能障礙小鼠均未出現(xiàn)認(rèn)知障礙。

圖注：Ctrl為正常對照組，PLX5622為處理組，SHAM表示功能正常，ligated代表功能障礙

看來清除小膠質(zhì)細(xì)胞確實能逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能的下降。但是，講真……刻意清除自己體內(nèi)正常細(xì)胞來防止腦膜淋巴管功能障礙進而預(yù)防認(rèn)知衰老，這聽起來有點扯。當(dāng)然還有第二條路子。

VEGF-C

還可以通過促淋巴管生成因子—內(nèi)皮生長因子C（VEGF-C），它能刺激淋巴管的生長和擴張，從而增強腦膜淋巴系統(tǒng)的功能。

經(jīng)過為期四周的VEGF-C注射治療后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，老年小鼠的硬腦膜中的Lyve1+區(qū)域（淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志物），覆蓋面積大幅增加（說明VEGF-C成功刺激了老年小鼠腦膜淋巴管的生長），同時老年小鼠中 IL6的水平降低。

圖注：左邊圖像綠色變多，表示覆蓋面積大幅增加

此外，與對照組相比，VEGF-C 顯著恢復(fù)了老年小鼠降低的 mIPSC 頻率，這有助于大腦恢復(fù)至正常的興奮/抑制平衡，使得老年小鼠能更有效地處理和編碼記憶信息，從而在新的物體識別測試中表現(xiàn)出更好的記憶辨別能力。

圖注：小鼠對新物體表現(xiàn)出更明顯的探索偏好（Fam表示熟悉物體，Nov表示新物體）

時光派點評

雖然從實驗室到臨床應(yīng)用還有一段漫漫長征路，但這次的研究也給了我們一個充滿希望的方向：未來某天，當(dāng)“舌尖現(xiàn)象”再次困擾我們時，科學(xué)家們正在攻關(guān)的淋巴管修復(fù)技術(shù)，說不定就能讓記憶的小溪重新歡快流淌。

—— TIMEPIE ——

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