精準(zhǔn)靶向EOS的治療將帶來(lái)哪些獲益？

哮喘是臨床常見的異質(zhì)性慢性氣道炎癥性疾病[1]。重度哮喘的氣道炎癥水平通常較輕中度哮喘更嚴(yán)重，與多種炎癥細(xì)胞和炎癥因子的異常產(chǎn)生和釋放有關(guān)[2]。近年來(lái)，隨著對(duì)哮喘炎癥機(jī)制的深入研究，嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）在哮喘發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用逐漸被揭示。以此同時(shí)，靶向EOS的治療策略，也逐漸成為備受關(guān)注的重點(diǎn)。

那么，EOS究竟如何參與哮喘的發(fā)生與發(fā)展？靶向EOS的治療又將為患者帶來(lái)哪些具體獲益？接下來(lái)，讓我們一探究竟。

機(jī)制探索：過(guò)敏性及非過(guò)敏性炎癥通路均介導(dǎo)EOS激活

哮喘的炎癥機(jī)制復(fù)雜，涉及多種炎癥細(xì)胞和不同的炎癥通路。其中，EOS是哮喘炎癥的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，過(guò)敏性和非過(guò)敏性炎癥通路均可介導(dǎo)EOS的激活，進(jìn)而引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)（圖1）[1,3-5]。

IL：白細(xì)胞介素；Th：輔助性T細(xì)胞；IgE：免疫球蛋白E；TSLP：胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素；ILC2：2型固有淋巴樣細(xì)胞

圖1 過(guò)敏和非過(guò)敏炎癥通路均介導(dǎo)EOS激活[1,3-5]

?過(guò)敏性炎癥通路：當(dāng)過(guò)敏原進(jìn)入氣道與免疫細(xì)胞接觸，活化的2型輔助性T淋巴細(xì)胞會(huì)釋放IL-5、IL-4、IL-13等細(xì)胞因子，進(jìn)而介導(dǎo)EOS的分化、激活、募集和浸潤(rùn)[3,4]。

?非過(guò)敏性炎癥通路：微生物、污染物等其他刺激物接觸氣道后，可激活I(lǐng)LC2，使其釋放IL-5、IL-13等細(xì)胞因子，同樣可促進(jìn)EOS的分化、激活、募集和浸潤(rùn)[4]。

當(dāng)EOS激活并聚集在氣道，便會(huì)持續(xù)釋放多種細(xì)胞因子和毒性蛋白，最終導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性、黏液過(guò)度分泌、上皮組織損傷、氣道重塑等一系列病理改變[1,5]。

疾病負(fù)擔(dān)：EOS水平升高與哮喘不良結(jié)局相關(guān)

鑒于EOS在哮喘發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，高EOS水平往往與急性發(fā)作、肺功能惡化、死亡等不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。

?急性發(fā)作：一項(xiàng)英國(guó)的真實(shí)世界觀察性研究顯示，與外周血EOS水平從未升高的哮喘患者相比，外周血EOS水平間歇性升高和持續(xù)升高哮喘患者，其重度急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)分別增加24%（RR：1.24，95%CI：1.21-1.27，P＜0.001）和28%（RR：1.28，95%CI：1.24-1.33，P＜0.001）[6]。

?肺功能惡化：一項(xiàng)研究納入39位職業(yè)性哮喘患者，旨在探索第一秒用力呼氣容積（FEV1）下降的潛在決定因素，其Logistic回歸分析結(jié)果顯示，痰EOS≥3%的患者FEV1下降風(fēng)險(xiǎn)是痰EOS<3%患者的7倍以上（OR：7.6，95%CI：1.1-41.7，P=0.042)[7]。另一研究也表明，即便處于哮喘緩解期，EOS水平升高也與FEV1下降較快相關(guān)[8]。

?死亡：一項(xiàng)納入1075例哮喘患者的25年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，相較于外周血EOS計(jì)數(shù)<450個(gè)/μL的患者，外周血EOS計(jì)數(shù)≥450個(gè)/μL的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.3倍（RR：4.3，95%CI：2.5-6.6，P＜0.0001）[9]。

此外，持續(xù)性的氣道EOS炎癥極易促使哮喘進(jìn)展為重度[1]，進(jìn)一步增加疾病負(fù)擔(dān)。事實(shí)上，以EOS水平升高為特征的EOS性哮喘是重度哮喘中最為常見的臨床表型，占比超過(guò)80%[10]。這提示臨床中應(yīng)積極探索針對(duì)EOS的靶向治療策略，以改善患者的臨床獲益。

靶點(diǎn)鎖定：聚焦EOS炎癥的核心細(xì)胞因子

在氣道EOS炎癥中，IL-5、IL-4和IL-13是關(guān)鍵的細(xì)胞因子，它們參與了多種重要病理改變，也因此成為探索靶向EOS精準(zhǔn)治療策略的“突破口”。

?IL-5及其受體IL-5R的作用

IL-5是誘導(dǎo)EOS在骨髓中成熟、活化、增殖并維持其存活的關(guān)鍵細(xì)胞因子。這一過(guò)程主要通過(guò)IL-5與其受體IL-5R（由IL-5Rα鏈和IL-5Rβc鏈組成）的結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)，且這一反應(yīng)不僅僅發(fā)生在骨髓，也發(fā)生于存在EOS的外周組織中[11-12]。值得關(guān)注的是，EOS表面存在大量IL-5R，數(shù)量可達(dá)數(shù)千個(gè)，顯著影響EOS的存活[13]。

?IL-4和IL-13的作用

與IL-5直接作用于EOS不同，IL-4和IL-13主要通過(guò)間接機(jī)制影響EOS。它們?cè)趯OS從血液循環(huán)募集至氣道黏膜中起重要作用，可通過(guò)以下兩種方式實(shí)現(xiàn)：①直接增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞上黏附分子的表達(dá)；②誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生EOS趨化因子[14]。

鑒于IL-5R及IL-5在EOS成熟、活化、增殖等關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用，它們已成為精準(zhǔn)靶向EOS治療的重要靶點(diǎn)，為開發(fā)針對(duì)性的治療策略提供了清晰且具有潛力的方向。

小結(jié)

EOS在哮喘發(fā)生發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色，其激活涉及過(guò)敏與非過(guò)敏炎癥通路，并與哮喘急性發(fā)作、肺功能惡化等不良結(jié)局密切相關(guān)。靶向治療通過(guò)阻斷關(guān)鍵信號(hào)通路，為重度哮喘患者帶來(lái)了顯著的臨床獲益。期待隨著這些創(chuàng)新藥物的廣泛應(yīng)用，能夠惠及更多重度哮喘患者。

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