自2023年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）首次提出心-腎-代謝綜合征（CKM）概念，引發(fā)了全球醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。非奈利酮作為新一代非甾體類(lèi)高選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（nsMRA），可發(fā)揮強(qiáng)效抗炎、抗纖維化作用，提供更全面的心腎保護(hù)作用。既往研究證實(shí)，非奈利酮可顯著降低2型糖尿病（T2DM）相關(guān)慢性腎病（CKD）患者腎臟及心血管事件復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，改善患者臨床結(jié)局。在第74屆美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ACC.25）上，公布了兩項(xiàng)非奈利酮應(yīng)用于CKM患者的研究成果，我們特邀山東大學(xué)齊魯醫(yī)院張澄教授對(duì)其進(jìn)行深入解讀，以期為CKM患者的綜合管理提供全新的治療策略。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

張澄 教授

• 教授、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師

• 歐洲科學(xué)院院士（MAE）

• 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科主任

• 國(guó)家杰出青年基金獲得者，教育部長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授，國(guó)家“萬(wàn)人計(jì)劃”領(lǐng)軍人才，國(guó)家首批“萬(wàn)人計(jì)劃”青年拔尖人才

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)常委兼急危重癥學(xué)組組長(zhǎng)，山東省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)主任委員，美國(guó)心臟病學(xué)院和歐洲心臟病學(xué)會(huì)Fellow

• 以第一完成人獲得國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)創(chuàng)新獎(jiǎng)、中國(guó)青年科技獎(jiǎng)、教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)和山東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)等學(xué)術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)10余項(xiàng)

• 作為課題負(fù)責(zé)人承擔(dān)國(guó)家863重大項(xiàng)目等科研項(xiàng)目10余項(xiàng)，總經(jīng)費(fèi)3000余萬(wàn)。在Science、Nat Med等國(guó)際著名期刊上發(fā)表SCI收錄論文300余篇，被引8000余次

非奈利酮可顯著降低CKM患者全因死亡率、MACE及心衰住院風(fēng)險(xiǎn)

研究背景：非奈利酮作為管理糖尿病相關(guān)CKD或心衰患者的新型治療選擇，已展現(xiàn)出改善患者臨床結(jié)局的潛力。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)估其對(duì)CKM患者心血管結(jié)局的影響。

研究方法：通過(guò)檢索PubMed、Cochrane CENTRAL、Embase及ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)（自建庫(kù)至2024年9月），篩選并分析非奈利酮對(duì)心血管結(jié)局影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。匯總分析的結(jié)果以風(fēng)險(xiǎn)比（RR）和95%置信區(qū)間（CI）表示。

研究結(jié)果：共匯總8項(xiàng)研究，納入21,200例患者，薈萃分析顯示，與對(duì)照組相比，非奈利酮顯著降低患者全因死亡率（RR 0.92，95% CI：0.85-0.99）、主要不良心血管事件（MACE）（RR 0.85，95% CI：0.81-0.90）及心衰相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)（RR 0.82，95% CI：0.76-0.87）。在心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面，非奈利酮雖呈現(xiàn)降低趨勢(shì)（RR 0.90，95% CI：0.81-1.00），但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組在心梗發(fā)生率（RR 0.91，95% CI：0.74-1.12）及總體不良事件（RR 0.96，95% CI：0.89-1.03）方面無(wú)顯著差異。非奈利酮治療增加高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)（RR 2.07，95% CI：1.88-2.27）1。

研究結(jié)論：在CKM患者中，非奈利酮可顯著改善患者心血管預(yù)后，但需關(guān)注其高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)1。

非奈利酮可顯著降低CKM患者新發(fā)AF風(fēng)險(xiǎn)

研究背景：鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）通過(guò)調(diào)節(jié)心臟及全身的炎癥和纖維化通路，在預(yù)防房顫（AF）的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。此研究通過(guò)對(duì)3項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析，旨在評(píng)估nsMRA非奈利酮在廣泛CKM人群中的新發(fā)AF預(yù)防作用。

研究方法：研究納入了2項(xiàng)T2DM相關(guān)CKD領(lǐng)域的研究（FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD）及1項(xiàng)射血分?jǐn)?shù)輕度降低或保留心衰領(lǐng)域（FINEARTS-HF）的研究數(shù)據(jù)。新發(fā)AF事件經(jīng)前瞻性裁定進(jìn)行評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)分析采用按地區(qū)和試驗(yàn)分層的Cox回歸模型。

研究結(jié)果：共納入14,581例基線不合并房顫的患者，其中631例（4.3%）在隨訪期間發(fā)生房顫。新發(fā)房顫患者具有年齡較大、心衰病史比例更高、基線體重指數(shù)（BMI）較高及估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）較低的特征。在中位隨訪2.9年期間，非奈利酮組AF發(fā)生率為3.9%，顯著低于安慰劑組的4.7%（風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 0.83，95%CI 0.71-0.97，P=0.019）。風(fēng)險(xiǎn)降低效應(yīng)在不同基線CKM合并癥數(shù)量（P交互作用=0.87）及各試驗(yàn)亞組（P交互作用=0.57）中均保持一致2。

研究結(jié)論：nsMRA非奈利酮可顯著降低CKM疾病譜患者中的新發(fā)AF風(fēng)險(xiǎn)2。

非奈利酮心腎雙護(hù)實(shí)現(xiàn)多維度風(fēng)險(xiǎn)控制，開(kāi)啟CKM綜合管理新紀(jì)元

隨著人口老齡化及生活方式的改變，CKM的患病率正在逐步上升，研究顯示，我國(guó)約90%的中老年人患有CKM，其中早期（1~2期）和晚期（3~4期）CKM的患病率分別高達(dá)63.6%和26.5%3。由于CKM綜合征涉及多個(gè)系統(tǒng)，單一的治療手段往往難以全面解決問(wèn)題，因此綜合管理在改善CKM患者預(yù)后中扮演著至關(guān)重要的角色。

鹽皮質(zhì)激素受體的激活是CKM疾病狀態(tài)下全身和靶器官炎癥及纖維化的驅(qū)動(dòng)因素之一。但傳統(tǒng)的MRA優(yōu)先在腎臟中富集，增加了患者發(fā)生高鉀血癥及腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致其在CKM患者中的應(yīng)用受限4,5。非奈利酮是新型選擇性nsMRA，在腎臟和心臟之間分布均勻，與傳統(tǒng)MRA相比，具有更低的高鉀血癥和腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)4,5。此外，非奈利酮對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體具有高效選擇性，相較于傳統(tǒng)MRA，可發(fā)揮更強(qiáng)的抗炎、抗纖維化效應(yīng)，提供心腎雙重保護(hù)4,5。

既往研究證實(shí)，非奈利酮在T2DM相關(guān)CKD患者中具有顯著獲益，可有效降低患者腎臟復(fù)合結(jié)局及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)將腎功能急性惡化和高鉀血癥等不良事件風(fēng)險(xiǎn)維持在較低水平6-8。基于明確的臨床療效及充實(shí)的循證基礎(chǔ)，非奈利酮成為全球首個(gè)被證實(shí)為T(mén)2DM相關(guān)CKD患者帶來(lái)心腎雙重獲益的MRA，并獲國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦，用于T2DM相關(guān)CKD患者，以降低心血管不良事件和腎衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)9,10。

本次ACC.25公布的兩項(xiàng)關(guān)鍵研究進(jìn)一步驗(yàn)證了非奈利酮在CKM綜合管理中的價(jià)值，不僅可顯著降低患者全因死亡率和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，還可降低新發(fā)AF風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后，實(shí)現(xiàn)CKM的多維度風(fēng)險(xiǎn)控制，為CKM綜合管理提供了關(guān)鍵抓手，更為CKM患者提供了兼具器官保護(hù)作用的治療新選擇。未來(lái)研究應(yīng)進(jìn)一步探索非奈利酮在不同CKM分期、合并癥組合人群中的長(zhǎng)期療效差異，以完善個(gè)體化治療策略。

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