腎科沉積了多年，終于拉開新藥迸發的序幕。

除了經典的RAS阻斷劑（普利/沙坦類），SGLT2抑制劑、MRA、內皮素受體拮抗劑、GLP-1受體激動劑也被證實有延緩腎功能衰退的效果！

部分腎友已經開始在醫生指導下使用這些藥物，但也還有很多腎友并不知情，那么，今天跟隨腎上線一起來了解治療新進展！

慢性腎病治療新進展

01

SGLT2抑制劑

代表藥物：包括達格列凈、恩格列凈等。

作用機制：抑制腎臟近段小管的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2），促進尿糖、尿鈉排泄，這種作用激活了“管球反饋”，導致腎小球入球小動脈收縮，緩解了腎臟局部的高灌注、高壓力和高濾過狀態。

對腎功能的效果：在恩格列凈治療慢性腎臟病的研究中［1］，與安慰劑相比，恩格列凈組患者發生腎病進展、因心血管疾病死亡的風險降低28%。

與安慰劑相比，恩格列凈組患者的長期腎小球濾過率年下降斜率減少了1.37mL/min/1.73㎡。

達格列凈和恩格列凈長期護腎效果不分伯仲。

對尿蛋白的效果：與安慰劑相比，恩格列凈組患者的平均尿白蛋白肌酐比降低19%（尿蛋白降幅因人而異）。

02

MRA

代表藥物：非奈利酮。

作用機制：特異性阻斷鹽皮質激素受體，抑制醛固酮-鹽皮質激素受體系統過度激活產生的致病效應，從而抑制炎癥和纖維化。

對腎功能的效果：在非奈利酮治療糖尿病合并慢性腎臟病的研究中［2］，與安慰劑相比，非奈利酮組患者發生腎病進展、因腎病死亡的風險降低18%。

與安慰劑相比，非奈利酮組患者的長期腎小球濾過率年下降斜率減少了1.31mL/min/1.73㎡。

對尿蛋白的效果：與安慰劑相比，非奈利酮組患者的平均尿白蛋白肌酐比降低31% （尿蛋白降幅因人而異）。

03

內皮素受體拮抗劑

代表藥物：Sparsentan（已在美國獲批，未在中國上市）、阿曲生坦（即將在中國上市）、安立生坦等。

作用機制：阻斷內皮素-1與受體結合，降低腎小球內壓，減少足細胞損傷和蛋白尿，同時抑制炎癥和纖維化進程。

對腎功能的效果：在Sparsentan治療IgA腎病的研究中［3］，與厄貝沙坦相比，Sparsentan組患者發生腎臟終點的風險降低30%。

與厄貝沙坦相比，Sparsentan組患者的長期腎小球濾過率年下降斜率減少了1.1mL/min/1.73㎡。

對尿蛋白的效果：與厄貝沙坦（300mg）相比， Sparsentan組患者的平均尿白蛋白肌酐比降低47%（尿蛋白降幅因人而異）。

04

GLP-1受體激動劑

代表藥物：司美格魯肽（注：因為減重效果太明顯，目前主要針對肥胖人群，肥胖合并糖尿病腎病人群）。

作用機制：激活GLP-1受體，促進胰島素合成和分泌，延緩胃排空。 司美格魯肽對腎臟的保護機制仍未完全闡明，既和對血糖的改善有關系，也可能和減少炎癥、減少氧化應激、減少纖維化等因素有關。

對腎功能的效果：在司美格魯肽治療糖尿病合并慢性腎臟病的研究中［4］，與安慰劑相比，司美格魯肽組患者發生腎病進展的風險降低21%。

與安慰劑相比，司美格魯肽組患者的腎小球濾過率年下降斜率減少了1.16mL/min/1.73㎡。

對尿蛋白的效果：與安慰劑相比，司美格魯肽組患者的尿白蛋白肌酐比降低32%。

上述藥物從不同的作用靶點，給患者帶來更全面的心腎保護。

對于使用RAS阻斷劑控制不佳的高進展風險的腎友，一些醫生已經開始進行多藥聯合治療，比如有的患者可能發現自己的處方單同時有沙坦/普利、達格列凈、非奈利酮等藥物。

聯合用藥的目的

單一藥物通常主要是針對腎臟損傷的某一條通路，而慢性腎臟病的進展涉及血流動力學異常、炎癥、纖維化、代謝紊亂等多種機制。

聯合用藥能同時針對多靶點進行治療，形成全面保護網來延緩腎功能惡化。

01

進一步降低尿蛋白

在使用RAS阻斷劑的基礎上，聯合其他降尿蛋白藥，可以進一步降低尿蛋白。

一項研究分析了在RAS阻斷劑的基礎上，聯合達格列凈與非奈利酮治療非糖尿病腎病的效果［5］。

參與試驗的20名患者均已經接受充分的RAS阻斷劑治療，分成2組，先分別給予達格列凈和非奈利酮。

試驗開始時，2組患者的尿白蛋白肌酐比為449、491mg/g，腎小球濾過率分別為36、32mL/min/1.73㎡。

治療4周后，兩組患者都開始達格列凈和非奈利酮聯合治療，繼續用藥4周， 結果顯示：

• 非奈利酮單藥治療4周，尿白蛋白肌酐比下降24%，加上達格列凈治療4周后，尿白蛋白肌酐比又繼續下降了10%。
  

• 達格列凈單藥治療4周，尿白蛋白肌酐比下降8%，加上非奈利酮治療4周后，尿白蛋白肌酐比又繼續下降了34%。

該研究結果提示，SGLT2抑制劑和非奈利酮均可以在RAS阻斷劑的基礎上繼續降低尿蛋白，而三藥聯合治療，還可以進一步降低蛋白尿。

02

護心+護腎

心血管疾病在慢性腎病人群中發生率高，心衰、心梗、中風奪去了很多患者的生命。

臨床試驗已經證實，不僅RAS阻斷劑有心血管保護作用，SGLT2抑制劑和非奈利酮對心臟也有保護作用［6、7］。

03

降低藥物副作用

有些小伙伴可能會擔心藥物越多副作用太大，其實不一定，有時候聯合用藥可以互相“抵消”一些副作用。

比如RAS阻斷劑、非奈利酮都有可能引起血鉀升高，而有證據表明，聯合SGLT2抑制劑可以降低高鉀血癥的發生率。

一項納入近5萬人的分析研究顯示，SGLT2抑制劑可將嚴重高鉀血癥發生率降低約15%［8］。

做好監測不用害怕

因此，當醫生建議你多藥聯合時不需要過分擔心，做好隨訪監測，復查血鉀、尿蛋白、血肌酐、血壓變化。

剛加藥時，建議2-4周復查，后續無特殊情況可延長復查周期。

在研新藥

除了今天介紹的新藥，還有針對慢性腎病其他靶點的新藥（見下圖）。

大家可能會比較激動的一類藥物，吡非尼酮它的作用機制是針對改善腎病纖維化方向（難以逆轉的慢性病變）。相較于安慰劑，吡非尼酮治療糖尿病腎臟初步顯示可顯著提高腎小球濾過率水平，目前它正在II期臨床研究。

相信未來還會有越來越多的新藥，從不同角度不同靶點幫助腎友遠離尿毒癥。

參考文獻：

1.Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease.

2.Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes.

3.Efficacy and safety of sparsentan versus irbesartan in patients with IgA nephropathy (PROTECT): 2-year results from a randomised, active-controlled, phase 3 trial.

4.Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes.

5.Additive effects of dapagliflozin and finerenone on albuminuria in non-diabetic CKD: an open-label randomized clinical trial.

6.Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction.

7.Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction.

8.Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Risk of Hyperkalemia in People With Type 2 Diabetes:A Meta-Analysis of Individual Participant Data From Randomized, Controlled Trials.

點開下方圖片，可關注、查看、搜索腎上線所有歷史文章??