作者：Tony

癌癥轉移了……

簡單5個字，基本剝奪了腫瘤患者治愈的希望。有數據表示轉移性腫瘤造成了67%-90%的患者死亡[1]，是腫瘤患者死亡的主要原因。

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癌細胞，是怎樣在身體里跑來跑去的？

“轉移”指的是癌細胞離開最初出現的部位（原發病灶），通過血液、淋巴系統或其他途徑，擴散到身體其他地方，并長出新腫瘤。

正常細胞表面有一種纖維粘連蛋白，增強了細胞與細胞間的粘附力，讓細胞不會“亂跑”。癌細胞的纖維粘連蛋白則顯著減少或缺失，使得其像“脫韁的野馬”，容易在人體內擴散和轉移，加之癌細胞不斷生長，原來的空間可能已經容納不下，所以它們就開始“上路”了……

其實癌細胞的轉移也是一條艱難的跋涉，在穿越身體里免疫系統重重包圍的過程中，大多數癌細胞會被殺死。但無數癌細胞前赴后繼，還是探索出了3種成功的轉移路徑。

①血行轉移：癌細胞穿過血管壁進入血液中，充足的血液讓癌細胞“吃得飽”，散布全身的血管讓癌細胞“跑得快”。但如果想要入侵附近的其他組織，癌細胞就必須順著血流游蕩，并穿透血管壁，如果碰到在血液中巡邏的白細胞，隨時有可能被消滅，快速流動的血液也能殺死一些癌細胞。但即便如此，成千上萬的癌細胞還是能活下來一些轉移到其他組織去，因為有豐富的血液供應，很多癌癥都偏好進行肺轉移或肝轉移。

②淋巴結轉移：有的癌細胞會進入到周圍的淋巴管，順著淋巴液到達淋巴結，形成淋巴結的轉移性腫瘤。這種轉移方式更令人頭疼，從一個淋巴結轉移到下一個淋巴結所需要的時間往往更短，更關鍵的是，轉移到淋巴結還不是終點，一部分經淋巴結轉移的癌細胞，仍可以經過胸導管進入血管，隨著血流發生全身的血行轉移。

③微轉移：除了大規模的血行轉移、淋巴結轉移，癌細胞還能在不知不覺中出現在人體的體液或其他組織中，普通的CT、核磁難以發現，防不勝防。

不過，轉移后的癌細胞還必須在新環境中創造出允許其生長和存活的有利環境，也就是形成“癌細胞簇”，才能長久活下去。

就像植物生長，需要種子和土壤，癌細胞會在轉移之前，事先通過一些生長因子做“基建”，改造靶器官的微環境，創造出適合轉移癌細胞這個“種子”生存的“土壤”。這個過程也不容易，在一項實驗中，超過80%注射的癌細胞在循環中存活并轉移到肝臟，只有1/40的細胞在3天內形成了微小轉移，只有1/100的細胞在10天內形成了轉移灶[2]。

但只要有幾個癌細胞簇駐扎生根，這個事就成了，癌細胞繁殖能力強大，很快會霸占新器官，攻擊正常細胞，破壞組織器官功能。這時，癌細胞就成功“轉移”了……

腫瘤轉移后的癥狀[3]

發生轉移后的癌癥就不能手術“切以永治”了，治療會變得很棘手。但面對癌細胞轉移，我們也不是束手無策，化療、免疫治療、靶向治療以及不斷涌現的創新療法，都將是我們對抗癌細胞轉移的有力武器！

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腦膜轉移兇險難治

錸（186Re）Obisbemeda顯療效

腦轉移性腫瘤包括腦實質轉移和腦膜轉移。

與腦實質轉移相比，腦膜轉移較少見、且預后較差，常被廣大病友稱為“終極轉移”——癌細胞猶如乘坐“特快列車”，沿腦脊液擴散至包裹大腦的腦膜。

約3～9%的非小細胞肺癌（NSCLC）在疾病進程中發生腦膜轉移，在EGFR或ALK陽性晚期NSCLC患者，腦膜轉移的發生率可達10%[4-5]。

由于血-腦屏障、血-腦脊液屏障等的存在，傳統化療藥物難以有效入腦，限制了其對腦膜轉移的療效，目前主要采取鞘內注射化療、放療、靶向治療等手段，但療效也受限于技術手段和是否存在特定的基因突變，治療難度較大。

錸（186Re）Obisbemeda，即錸納米脂質體，是一種新型的可注射放射性治療藥物，通過Ommaya儲液囊（腦室內導管）將高劑量的輻射直接送達中樞神經系統（CNS）轉移灶，從而有效殺死癌細胞。

顱內Ommaya囊植入術是通過將一個特制的導管和一個位于頭皮下的儲液囊相連接，實現顱內腫瘤囊腔或腦室的引流。經Ommaya儲液囊-腦室內給藥的操作簡便、患者痛苦小，藥物隨腦脊液循環在腦室系統和蛛網膜下腔分布更均勻，避免硬膜外、硬膜下誤注射和腦脊液滲漏，更具備生存優勢。

近日，美國FDA授予了錸（186Re）Obisbemeda孤兒藥資格，用于治療肺癌患者腦膜轉移。

孤兒藥，又稱為罕見藥，是指專門用于預防、治療或診斷罕見病的藥物。錸（186Re）Obisbemeda這一資格認定是在近期完成Ⅰ期ReSPECT-LM試驗（NCT05034497）后獲得的[6]。

該研究評估了錸（186Re）Obisbemeda治療腦膜轉移患者的效果，并確定了2期推薦劑量(RP2D)，在此劑量水平上未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。其中一名接受RP2D治療的患者通過腦脊液中腫瘤細胞的消除，達到了完全緩解（CR）的治療效果。

這一里程碑標志著ReSPECT-LMⅠ期單劑量臨床試驗的成功。目前正在推進ReSPECT-LM Ⅰ期、Ⅱ期單劑量擴展試驗和Ⅰ期多劑量試驗，以進一步評估該藥物的安全性和治療潛力。

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出現哪些癥狀需要警惕腦膜轉移？

因腫瘤細胞侵犯部位不同，腦膜轉移患者臨床表現復雜多樣缺乏特異性，有時難以與治療原發腫瘤出現的毒副反應相鑒別。

首都醫科大學附屬北京胸科醫院林根教授曾在與癌共舞論壇為患者科普過，腦膜轉移癥狀根據不同部位受損可能出現不同癥狀：

• 大腦半球腦實質部位的腦膜受累：表現為反復出現的頭暈和頭痛、惡心、嘔吐、精神狀態改變（淡漠、反應遲鈍、性格變化、意識朦朧等等）、認知障礙、癲癇發作以及肢體活動障礙等。
• 顱神經受累：常見受累的腦神經有視神經（視力下降、看東西重影、視野缺損等）、動眼神經（眼瞼下垂，眼球活動受限，出現外斜視和復視等）、面神經（口眼歪斜，無法完成抬眉、閉眼、鼓嘴等動作）、聽神經（聽力下降）等。
• 脊髓和脊神經根受累：可表現為肢體無力、感覺異常（溫度或刺痛感覺下降或喪失）、感覺性共濟失調（走不穩）、二便失禁、神經根性疼痛等。
• 顱高壓癥狀：視物模糊、頭痛、惡心嘔吐，伴有腦積水，可能出現腦膜刺激征，表現為脖子硬、疼痛等癥狀。

此外，腦膜轉移患者還常常是因為這些癥狀就醫，希望有疑似情況的患者警惕和借鑒：①反復頭暈②頭痛③雙下肢無力/行走不穩④視物模糊/視力下降⑤癲癇發作⑥言語障礙（能聽懂，不能表達；可以說話，但詞不達意）⑦脖子硬⑧吞咽困難⑨聽力下降⑩意識障礙。

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小結

從某種程度上說，癌癥起于人，也止于人。

即便不幸確診為癌癥，腫瘤細胞已經發生了轉移，也不要灰心，在治療模式方面，目前多學科協作（MDT）模式已經在全國廣泛推廣，可以為腫瘤轉移患者提供綜合性治療支持，提升整體治療效果；在治療藥物方面，隨著錸（186Re）Obisbemeda等更多創新藥物出現，即使是腦膜轉移這樣的“超級殺手”也有了可以與之對抗的“神兵利器”，將讓更多患者獲益。

相信未來許多癌癥患者在接受規范化治療后，都可以像正常人一樣活得好、活得久！

圖片來源：攝圖網

參考文獻

[1] Sauer S,Reed DR,Ihnat M,et al.Innovative Approaches in the Battle Against Cancer Recurrence: Novel Strategies to Combat Dormant Disseminated Tumor Cells.[J].Front Oncol,2023,:659963.

[2]Cancer Research UK.How cancer can spread https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/what-is-cancer/how-cancer-can-spread

[3] Cleveland Clinic,Metastasis (Metastatic Cancer).

[4]Li YS, Jiang BY, Yang JJ, et al. Leptomeningeal Metastases in Patients with NSCLC with EGFR Mutations[J]. J. Thorac. Oncol. 2016, 11, 1962–1969.

[5]Zheng MM, Li YS, Jiang BY, et al. Clinical Utility of Cerebrospinal Fluid Cell-Free DNA as Liquid Biopsy for Leptomeningeal Metastases in ALK-Rearranged NSCLC[J]. J. Thorac. Oncol. 2019, 14, 924–932.

[6]https://www.onclive.com/view/fda-grants-orphan-drug-designation-to-rhenium-186re-obisbemeda-for-leptomeningeal-metastases-in-lung-cancer